2) 1631insTA
3) 185delAG
4) 5382insC (+)
Наиболее частый патогенный вариант BRCA1 в Российской популяции — 5382insC, соответствующий современной номенклатуре HGVS c.5266dupC. Это вариант-основатель, возникший у общего предка и сохраняющийся с высокой частотой в определённых популяционных группах. В зависимости от региона, состава исследуемой когорты и используемых критериев подсчёта его доля может различаться, однако именно он традиционно рассматривается как ведущая мутация BRCA1 в России.
5382insC представляет собой вставку одного нуклеотида цитозина, вызывающую сдвиг рамки считывания. В результате формируется укороченный белок BRCA1 с утратой функционально значимого C-концевого BRCT-домена; возможна также деградация дефектной матричной РНК посредством nonsense-mediated decay. BRCA1 участвует в репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации, поэтому потеря его функции приводит к геномной нестабильности и наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.
Наличие патогенного герминального варианта BRCA1 соответствует аутосомно-доминантному синдрому наследственной предрасположенности к опухолям молочной железы и яичников с неполной пенетрантностью. Для опухолей у носителей характерны ранний возраст манифестации, двустороннее поражение молочных желёз, семейное накопление случаев и, при раке молочной железы, повышенная вероятность тройного негативного фенотипа. Поэтому выявление c.5266dupC имеет значение не только для подтверждения наследственного синдрома, но и для обследования родственников и выбора стратегии наблюдения.
| Вариант или признак | Популяционная характеристика | Молекулярное последствие | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| 5382insC (c.5266dupC) | Наиболее характерный вариант-основатель для Российской популяции | Сдвиг рамки считывания; p.(Gln1756Profs*74), преждевременный стоп-кодон | Патогенный вариант BRCA1, связанный с высоким риском наследственного рака молочной железы и яичников |
| 185delAG (c.68_69delAG) | Классический вариант-основатель ашкеназской еврейской популяции | Ранний frameshift и укорочение белка BRCA1 | Важен при соответствующем этническом и семейном анамнезе, но не является ведущим Российским вариантом |
| 300T>G | Не относится к основному Российскому founder-спектру BRCA1 | Последствие определяется точной транскрипционной записью и типом замены | Требует индивидуальной интерпретации по базам данных и критериям ACMG/AMP |
| 1631insTA | Не является типичным вариантом, объясняющим преимущественную долю мутаций BRCA1 в России | Вставка может приводить к нарушению рамки считывания и потере функции | Патогенность устанавливается с учётом лабораторных и клинических данных |
| Тип молекулярного дефекта 5382insC | Короткая вставка одного нуклеотида | Нарушение открытой рамки считывания, преждевременная терминация трансляции | Критерий сильного функционального нарушения опухолевого супрессора |
| Диагностический подход | Возможен таргетный тест на c.5266dupC в группах с высокой априорной вероятностью | При отрицательном результате применяют полноэкзомное или панельное секвенирование BRCA1/2; при необходимости — анализ делеций и дупликаций | Положительный результат подтверждают и сопровождают генетическим консультированием |
Отрицательный результат теста только на c.5266dupC не исключает других патогенных вариантов BRCA1 или BRCA2. Генетическое заключение должно содержать точную запись варианта, его классификацию и указание на герминальное или соматическое происхождение. Для носителей применяются усиленное наблюдение и профилактические стратегии, зависящие от пола, возраста и семейного анамнеза. При уже диагностированной опухоли BRCA1-ассоциированный дефект гомологичной рекомбинации может иметь значение для назначения терапии ингибиторами PARP в соответствии с клиническими показаниями.