2) болезни кленового сиропа
3) хореи Гентингтона (+)
4) синдрома Лоуренса – Муна – Барде – Бидля
Отмеченный вариант верен, поскольку хорея Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание обусловлено экспансией тринуклеотидных повторов CAG в гене HTT на коротком плече 4-й хромосомы, что приводит к образованию патологического белка и дегенерации нейронов преимущественно в хвостатом ядре и других структурах базальных ганглиев. Для болезни характерны прогрессирующая хорея, нарушения координации, когнитивное снижение и психические расстройства; типична также антиципация — более раннее начало и иногда более тяжелое течение в последующих поколениях.
При аутосомно-доминантном наследовании заболевание может проявляться в каждом поколении, а риск для ребенка больного гетерозиготного родителя составляет около 50% независимо от пола. В отличие от этого, фенилкетонурия, болезнь кленового сиропа и синдром Лоуренса–Муна–Барде–Бидля обычно имеют аутосомно-рецессивный тип наследования: клинически больной ребенок чаще рождается у фенотипически здоровых носителей патогенных вариантов, а риск повторения в каждой беременности составляет 25%.
Фенилкетонурия связана преимущественно с дефицитом фенилаланингидроксилазы, болезнь кленового сиропа — с нарушением активности комплекса дегидрогеназы α-кетокислот разветвленных аминокислот, а синдром Барде–Бидля относится к наследственным цилиопатиям и генетически гетерогенен. Для всех этих состояний важны ранняя диагностика и медико-генетическое консультирование семьи, однако тип наследования определяется генетическим дефектом, а не сходством отдельных клинических проявлений.
| Состояние | Тип наследования | Основной молекулярный механизм | Характерные диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Хорея Гентингтона | Аутосомно-доминантный | Экспансия CAG-повторов в гене HTT; патологический белок вызывает нейродегенерацию | Прогрессирующая хорея, когнитивные и психические нарушения; подтверждение — молекулярно-генетическое исследование числа CAG-повторов |
| Фенилкетонурия | Аутосомно-рецессивный | Дефицит фенилаланингидроксилазы или нарушения обмена тетрагидробиоптерина | Повышение фенилаланина при неонатальном скрининге; без лечения — интеллектуальная недостаточность, судороги, гипопигментация |
| Болезнь кленового сиропа | Аутосомно-рецессивный | Дефект комплекса дегидрогеназы α-кетокислот лейцина, изолейцина и валина | Накопление разветвленных аминокислот и их кетокислот, характерный запах мочи, энцефалопатия и метаболический ацидоз |
| Синдром Лоуренса–Муна–Барде–Бидля | Аутосомно-рецессивный, генетически гетерогенный | Нарушение функции первичных ресничек вследствие патогенных вариантов генов цилиопатий | Пигментная ретинопатия, ожирение, постаксиальная полидактилия, гипогонадизм и возможное поражение почек |
| Родословная при аутосомно-доминантном наследовании | Вертикальная передача | Достаточно одного патогенного аллеля; заболевание часто встречается в нескольких поколениях | Поражаются мужчины и женщины, возможна передача от отца сыну; при гетерозиготности риск для потомка около 50% |
Таким образом, ключевым дифференциальным признаком является наличие доминантной передачи заболевания по вертикали в родословной. При болезни Гентингтона дополнительно учитывают возраст-зависимую пенетрантность и феномен антиципации, особенно при передаче отца. Для рецессивных болезней большое значение имеют выявление носительства у родителей и обследование сибсов больного ребенка. Генетическое подтверждение диагноза позволяет уточнить прогноз, организовать наблюдение и провести обследование родственников.