2) пероксинам (+)
3) белкам, обеспечивающим транспорт фитановой кислоты в пероксисому
4) ферментам реакций синтеза плазмологенов
При синдроме Цельвегера нарушается биогенез пероксисом вследствие патогенных вариантов в генах PEX, кодирующих пероксины. Пероксины обеспечивают формирование пероксисом, встраивание мембранных компонентов и импорт матричных ферментов, содержащих сигналы PTS1 или PTS2. При дефекте пероксинов матричные ферменты синтезируются, но не транспортируются внутрь органеллы; формируются функционально пустые пероксисомы, поэтому правильный ответ — пероксины.
Недостаточность пероксисомных функций приводит к сочетанному нарушению β-окисления жирных кислот с очень длинной цепью, α-окисления фитановой кислоты и синтеза плазмалогенов. В крови повышаются концентрации очень длинноцепочечных жирных кислот, фитановой и других органических кислот, изменяется профиль желчных кислот; содержание плазмалогенов, напротив, снижается. Таким образом, ферменты окисления жирных кислот и синтеза плазмалогенов страдают преимущественно вторично, поскольку теряют доступ к пероксисомному компартменту.
Классический синдром Цельвегера относится к наиболее тяжелому варианту расстройств спектра Цельвегера и обычно проявляется в неонатальном периоде выраженной мышечной гипотонией, судорогами, нарушением кормления, дисморфическими чертами лица, гепатомегалией, холестазом и задержкой развития. Диагноз подтверждают сочетанием характерного биохимического профиля и выявлением биаллельного патогенного варианта в гене PEX; наиболее часто встречаются дефекты PEX1, PEX6, PEX12 и PEX26.
| Компонент или процесс | Нормальная функция | Изменения при синдроме Цельвегера | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Пероксины PEX | Биогенез пероксисом, импорт матричных белков и поддержание структуры органеллы | Нарушение сборки пероксисом и доставки ферментов в матрикс | Патогенные варианты в генах PEX подтверждают расстройство биогенеза пероксисом |
| Система импорта PTS1/PTS2 | Пероксины PEX5 и PEX7 распознают сигналы транспортировки и доставляют ферменты в пероксисому | Матриксные ферменты остаются в цитоплазме или неправильно локализуются | Объясняет функциональный дефицит при сохранном синтезе многих ферментов |
| β-окисление жирных кислот с очень длинной цепью | Укорочение субстратов, которые не могут эффективно метаболизироваться в митохондриях | Накопление C26:0 и других очень длинноцепочечных жирных кислот | Повышенное соотношение C26:0/C22:0 — важный биохимический маркер |
| α-окисление фитановой кислоты | Пероксисомное расщепление фитановой кислоты, поступающей преимущественно с пищей | Накопление фитановой кислоты вследствие нарушения пероксисомного метаболизма | Повышение фитано- и иногда пристановой кислоты поддерживает диагноз, но не указывает на первичный дефект отдельного транспортера |
| Синтез плазмалогенов | Начальные этапы синтеза эфирных фосфолипидов происходят в пероксисомах | Снижение содержания плазмалогенов в мембранах и эритроцитах | Отражает вторичное нарушение пероксисомной функции; выражено также при отдельных дефектах их синтеза |
| Клинический фенотип | Нормальный пероксисомный обмен поддерживает развитие мозга, печени, почек и костной ткани | Гипотония, судороги, задержка развития, холестаз, гепатомегалия, нарушения миграции нейронов и дисморфизм | Сочетание неврологических, печеночных и краниофациальных признаков характерно для тяжелого варианта спектра Цельвегера |
| Дифференциальная диагностика | При изолированных дефектах поражается отдельный метаболический путь или транспортер | При синдроме Цельвегера нарушается сразу несколько пероксисомных функций | Генетическое исследование различает дефекты PEX, ABCD1 при адренолейкодистрофии и гены синтеза плазмалогенов |
Синдром Цельвегера наследуется преимущественно аутосомно-рецессивно, поэтому для медико-генетического консультирования важна оценка риска повторения заболевания в семье. Биохимический скрининг включает определение очень длинноцепочечных жирных кислот, фитано- и пристановой кислот, плазмалогенов и промежуточных продуктов синтеза желчных кислот. Лечение в основном поддерживающее: коррекция питания и холестаза, противосудорожная терапия, респираторная и нутритивная поддержка. Раннее установление молекулярного диагноза позволяет уточнить прогноз и проводить пренатальную или преимплантационную диагностику.