2) цитоплазме клетки (+)
3) ядре
4) пероксисоме
PEX5 — растворимый цитозольный рецептор импорта белков в матрикс пероксисом, поэтому его преимущественной локализацией является цитоплазма. Белок распознаёт пероксисомальный адресный сигнал типа 1 (PTS1), обычно представленный C-концевой последовательностью Ser-Lys-Leu или близким трипептидом, связывает белок-груз в цитозоле и доставляет его к мембранному комплексу PEX13–PEX14. Таким образом, PEX5 функционирует как мобильный транспортный рецептор, а не как постоянный структурный компонент пероксисомы.
После стыковки с мембраной пероксисомы комплекс PEX5–груз обеспечивает транслокацию матриксного белка внутрь органеллы. Затем PEX5 моноубиквитинируется, извлекается из мембраны АТФазным комплексом PEX1–PEX6 и возвращается в цитозоль для нового цикла импорта. Поэтому часть PEX5 временно выявляется на мембране пероксисом, однако основная циркулирующая фракция остаётся цитозольной; в митохондриальном матриксе, ядре или матриксе пероксисомы белок преимущественно не накапливается.
Патогенные варианты PEX5 нарушают импорт PTS1-содержащих ферментов и могут приводить к расстройствам биогенеза пероксисом, включая заболевания спектра Целлвегера и ризомелическую хондродисплазию пунктата типа 5. В клетках пациентов матриксные ферменты, например каталаза, остаются диффузно распределёнными в цитоплазме вместо характерного точечного пероксисомального сигнала. Этот признак используется при функциональном исследовании импорта белков в культивируемых фибробластах.
| Компонент или локализация | Связь с PEX5 | Диагностическое или функциональное значение |
|---|---|---|
| Цитозоль | Основная локализация свободного PEX5 и место связывания белков с сигналом PTS1 | Соответствует роли растворимого транспортного рецептора |
| Мембрана пероксисомы | Временная ассоциация с комплексом PEX13–PEX14 во время доставки груза | Не означает преимущественной или постоянной пероксисомальной локализации |
| Матрикс пероксисомы | Туда поступают связанные с PEX5 ферменты, но сам рецептор преимущественно рециклируется | Накопление PEX5 в матриксе не является нормальным этапом транспортного цикла |
| PTS1-содержащие белки | Распознаются C-концевым доменом PEX5 | При дефекте PEX5 остаются в цитозоле и теряют пероксисомальную функцию |
| Каталаза | Один из типичных PTS1-зависимых грузов | Диффузное цитоплазматическое окрашивание указывает на нарушение импорта |
| PEX1–PEX6 | Извлекают убиквитинированный PEX5 из пероксисомальной мембраны | Обеспечивают возврат рецептора в цитозоль и повторное использование |
| Митохондрии и ядро | Не являются основными компартментами транспортного цикла PEX5 | Их выбор не соответствует механизму импорта белков в пероксисомы |
Ключевым принципом является различие между локализацией транспортного рецептора и местом назначения его груза. PEX5 доставляет ферменты к пероксисоме, но после передачи груза возвращается в цитозоль. Нарушение этого цикла вызывает вторичную недостаточность множества пероксисомальных ферментов, что отражается на β-окислении жирных кислот с очень длинной цепью, синтезе плазмалогенов и обезвреживании активных форм кислорода. Поэтому цитозольная локализация PEX5 непосредственно связана с его функцией многократно используемого рецептора импорта.