2) фенилпируват в моче
3) птерины в моче (+)
4) фениллактат в моче
Атипичные формы фенилкетонурии связаны не с первичным дефектом фенилаланингидроксилазы, а с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (BH4) — кофактора, необходимого для превращения фенилаланина в тирозин. Дефицит синтеза или восстановления BH4 вызывает гиперфенилаланинемию, а также недостаточность синтеза дофамина и серотонина. Поэтому у таких пациентов возможны неврологические проявления, не полностью объясняемые уровнем фенилаланина.
Диагностически значимым является исследование птеринов в моче — не просто их суммарное наличие, а определение профиля неоптерина и биоптерина. Характерные соотношения этих метаболитов позволяют заподозрить дефект синтеза или регенерации BH4 и отличить атипичную форму от классической фенилкетонурии, обусловленной мутациями гена PAH. Поэтому правильным ответом является птериновый профиль мочи.
Фенилпируват и фениллактат образуются вторично при накоплении фенилаланина и могут обнаруживаться преимущественно при выраженной, обычно нелеченной гиперфенилаланинемии; они не специфичны для BH4-зависимых вариантов. Определение фенилпирувата в крови также не используется как основной маркер атипичной фенилкетонурии. После выявления патологического профиля птеринов проводят дополнительные исследования: активность дигидроптеридинредуктазы, молекулярно-генетическое тестирование и, при необходимости, анализ метаболитов нейромедиаторов в спинномозговой жидкости.
| Состояние | Основной биохимический дефект | Профиль птеринов в моче | Уровень фенилаланина | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|---|
| Классическая фенилкетонурия | Дефицит фенилаланингидроксилазы | Обычно без специфических нарушений обмена птеринов | Значительно повышен | Подтверждается активностью фермента и исследованием гена PAH |
| Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы | Нарушение синтеза BH4 | Снижение биоптерина, повышение неоптерина | Повышен, степень вариабельна | Характерный птериновый профиль указывает на атипичную форму |
| Дефицит ГТФ-циклогидролазы I | Ранний дефект синтеза BH4 | Снижение неоптерина и биоптерина | От нормального до повышенного | Требует дифференциации с другими дефектами BH4 |
| Дефицит дигидроптеридинредуктазы | Нарушение регенерации BH4 | Накопление окисленных форм биоптерина, характерное изменение профиля | Повышен различной степени | Подтверждается определением активности фермента |
| Гиперфенилаланинемия при дефиците BH4 | Недостаточность кофактора фенилаланингидроксилазы | Патологический профиль птеринов | Часто умеренно повышен | Сочетание с нарушением синтеза нейромедиаторов имеет большое значение |
| Вторичное повышение фенилпирувата | Перегрузка альтернативных путей метаболизма фенилаланина | Специфического птеринового профиля нет | Обычно существенно повышен | Не позволяет самостоятельно установить атипичную форму |
Выявление нарушенного профиля птеринов имеет принципиальное значение, поскольку стандартная диета с ограничением фенилаланина может быть недостаточной. При дефектах BH4 применяют сапроптерин, а при дефиците нейромедиаторов — заместительную терапию леводопой и 5-гидрокситриптофаном под контролем специалиста. Ранняя дифференциация формы заболевания предупреждает необратимое поражение центральной нервной системы и позволяет выбрать патогенетическое лечение.