2) лейцина, изолейцина, валина (+)
3) аргинина, цитруллина, метионина
4) орнитина, глицина, глютамина
Болезнь кленового сиропа (лейциноз, разветвлённая кетокислурия) вызывается дефектом катаболизма незаменимых аминокислот с разветвлённой углеродной цепью — лейцина, изолейцина и валина. После трансаминирования их α-кетокислоты в норме подвергаются окислительному декарбоксилированию мультиферментным комплексом дегидрогеназы α-кетокислот разветвлённых аминокислот (BCKDH). Генетический дефект субъединиц комплекса нарушает этот этап, поэтому в крови и тканях накапливаются сами аминокислоты и соответствующие органические кислоты.
Наиболее тяжёлая классическая форма манифестирует в периоде новорождённости: появляются плохое сосание, рвота, вялость, мышечная гипотония с последующей гипертонией, судороги и прогрессирующая метаболическая энцефалопатия. Токсичность особенно выражена у лейцина, который нарушает транспорт других аминокислот в головной мозг и синтез нейромедиаторов. Характерный сладковатый запах мочи напоминает кленовый сироп, однако не является достаточным диагностическим критерием.
Диагноз подтверждают тандемной масс-спектрометрией: выявляют значительное повышение лейцина, изолейцина и валина, а также специфического маркера аллоизолейцина; в моче обнаруживаются разветвлённые α-кетокислоты. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано преимущественно с вариантами генов BCKDHA, BCKDHB, DBT или DLD. Неотложная терапия направлена на прекращение поступления белка, подавление катаболизма инфузией глюкозы и липидов, быстрое снижение лейцина при тяжёлой гипераммониемии или энцефалопатии, а затем на пожизненную диету с ограничением разветвлённых аминокислот.
| Параметр | Диагностическая или клиническая характеристика |
|---|---|
| Нарушенный метаболический путь | Окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, образующихся из лейцина, изолейцина и валина. |
| Ферментный дефект | Недостаточность комплекса BCKDH; возможны дефекты его каталитических субъединиц или компонента E3. |
| Классическая форма | Дебют в первые дни жизни, быстро нарастающая энцефалопатия, кетоз, выраженное повышение аминокислот и органических кислот. |
| Промежуточная или интермиттирующая форма | Более позднее начало; декомпенсация провоцируется инфекцией, голоданием, операцией или избытком белка. |
| Ключевой биохимический маркер | Аллоизолейцин в плазме — высокоспецифичный признак болезни; дополнительно повышается соотношение лейцин/изолейцин и валин. |
| Скрининговая диагностика | Неонатальный скрининг методом тандемной масс-спектрометрии по суммарному сигналу Leu/Ile; положительный результат подтверждают количественным анализом и молекулярно-генетическим исследованием. |
| Дифференциальная диагностика | Органические ацидемии и дефекты цикла мочевины обычно сопровождаются иными профилями ацилкарнитинов, аминокислот и кислотно-основного состояния; наличие аллоизолейцина поддерживает диагноз лейциноза. |
Вариабельность клинического течения связана с остаточной активностью BCKDH: при частичном сохранении фермента возможны поздние и кризовые варианты. У части пациентов наблюдается ответ на высокие дозы тиамина, поскольку тиаминпирофосфат является кофактором комплекса, но это не заменяет диетотерапию. При тяжёлом течении применяют экстракорпоральное удаление аминокислот, а трансплантация печени может обеспечить метаболическую коррекцию. Раннее выявление и поддержание безопасной концентрации лейцина предотвращают необратимое поражение центральной нервной системы.