2) путем микроматричного анализа хромосом
3) путем молекулярно-генетического исследования гена АТР7А (+)
4) путем кариотипирования
Болезнь Менкеса относится к наследственным нарушениям транспорта меди, обусловленным патогенными вариантами гена ATP7A, расположенного на X-хромосоме. Ген кодирует медь-транспортирующую P-тип АТФазу, необходимую для всасывания меди в кишечнике, ее внутриклеточного распределения и включения в медьзависимые ферменты. Поэтому подтверждающим методом диагностики служит молекулярно-генетическое исследование ATP7A с выявлением патогенного или вероятно патогенного варианта; у большинства пациентов мужского пола заболевание наследуется по X-сцепленному типу.
Нарушение функции ATP7A приводит к системному дефициту доступной меди и снижению активности медьзависимых ферментов, включая лизилоксидазу, дофамин-β-гидроксилазу и другие купроферменты. Клинически классическая форма обычно проявляется в первые месяцы жизни задержкой или регрессом психомоторного развития, мышечной гипотонией, судорогами, нарушением прибавки массы тела и характерными редкими, жесткими, извитыми волосами. Снижение концентраций меди и церулоплазмина в сыворотке поддерживает диагноз, однако у детей первых двух месяцев жизни эти показатели физиологически низкие и поэтому не обладают достаточной специфичностью для самостоятельного подтверждения болезни.
Кариотипирование предназначено преимущественно для выявления крупных хромосомных перестроек и не обнаруживает большинство внутригенных вариантов ATP7A. Хромосомный микроматричный анализ выявляет изменения числа копий участков генома и теоретически может обнаружить крупную делецию, затрагивающую ATP7A, но не является основным методом подтверждения типичных точечных вариантов или небольших инделов. При целевом исследовании применяют секвенирование ATP7A, а при отсутствии выявленного варианта — методы анализа делеций и дупликаций, например MLPA.
| Диагностический признак или метод | Значение при болезни Менкеса |
|---|---|
| Молекулярно-генетическое исследование ATP7A | Основной подтверждающий подход; позволяет выявить причинный патогенный вариант и установить молекулярный диагноз. |
| Секвенирование ATP7A | Выявляет однонуклеотидные варианты и небольшие вставки/делеции, составляющие значительную часть причин заболевания. |
| Анализ делеций/дупликаций | Дополняет секвенирование при подозрении на крупные внутригенные изменения числа копий. |
| Медь и церулоплазмин сыворотки | Обычно снижены при классической болезни Менкеса, но у новорожденных и детей раннего возраста имеют ограниченную диагностическую специфичность. |
| Характерные волосы | Короткие, редкие, жесткие и извитые волосы являются важным клиническим признаком, поддерживающим подозрение на заболевание. |
| Хромосомный микроматричный анализ | Может выявлять крупные изменения числа копий, но не заменяет целевое исследование ATP7A для большинства вариантов. |
| Кариотипирование | Не обладает необходимым разрешением для диагностики большинства моногенных вариантов ATP7A и не относится к стандартным подтверждающим методам. |
Молекулярное подтверждение особенно важно из-за существования спектра ATP7A-ассоциированных фенотипов — от классической болезни Менкеса до синдрома затылочных рогов и ATP7A-ассоциированной дистальной моторной нейропатии. Установление конкретного генетического варианта также позволяет проводить обследование родственников, оценивать риск повторения заболевания в семье и использовать пренатальную или преимплантационную генетическую диагностику. Раннее распознавание имеет клиническое значение, поскольку начало парентеральной терапии медью в первые недели жизни при чувствительных к лечению вариантах связано с более благоприятными неврологическими исходами.