2) АТР7В
3) CBS
4) IDS
Болезнь Менкеса обусловлена патогенными вариантами гена ATP7A, расположенного на X-хромосоме и кодирующего медь-транспортирующую P-типа АТФазу. Белок ATP7A обеспечивает выведение меди из энтероцитов в кровоток и её доставку к внутриклеточным медь-зависимым ферментам. При его дефекте нарушается системное распределение меди: она накапливается в клетках кишечника, но возникает функциональный дефицит меди в головном мозге и других тканях.
Недостаточная активность медь-зависимых ферментов лежит в основе основных проявлений заболевания. Дефицит лизилоксидазы способствует нарушениям соединительной ткани и сосудистой стенки, тирозиназы — гипопигментации, цитохром-c-оксидазы и других ферментов энергетического обмена — тяжёлому неврологическому поражению. Типичны ранняя задержка психомоторного развития, судороги, мышечная гипотония с последующим формированием спастичности, ломкие извитые волосы типа pili torti, гипопигментация и нарушения терморегуляции. В биохимических исследованиях обычно выявляют снижение концентраций меди и церулоплазмина в сыворотке, однако окончательное подтверждение диагноза проводится молекулярно-генетическим исследованием ATP7A.
Заболевание наследуется преимущественно по X-сцепленному рецессивному типу и клинически чаще проявляется у мальчиков. Важное значение имеет максимально раннее начало парентеральной терапии препаратами меди, в частности гистидинатом меди, поскольку до формирования необратимого поражения центральной нервной системы лечение может улучшить прогноз при вариантах ATP7A с сохранённой остаточной транспортной функцией. Дифференциальная диагностика необходима с другими наследственными нарушениями обмена меди и болезнями, сопровождающимися нейродегенерацией, судорогами или изменениями волос.
| Признак | Болезнь Менкеса | Дифференциальное значение |
|---|---|---|
| Причинный ген | ATP7A | Отличает заболевание от болезни Вильсона, обусловленной вариантами ATP7B |
| Тип наследования | X-сцепленный рецессивный | Преимущественное поражение мальчиков; возможны женщины-носительницы |
| Основной дефект | Нарушение транспорта и распределения меди | Приводит к дефициту меди в ЦНС и снижению активности медь-зависимых ферментов |
| Сывороточная медь | Обычно снижена | Поддерживает диагноз, особенно в сочетании с низким церулоплазмином |
| Церулоплазмин | Обычно снижен | Не является абсолютно специфичным показателем и оценивается вместе с клиникой |
| Характерный фенотип | Нейродегенерация, судороги, гипопигментация, ломкие извитые волосы | Pili torti и раннее тяжёлое неврологическое поражение являются важными диагностическими подсказками |
| Подтверждение диагноза | Выявление патогенного варианта ATP7A | Молекулярно-генетическое исследование позволяет подтвердить диагноз и провести семейное консультирование |
Ген ATP7A функционально отличается от ATP7B: последний преимущественно обеспечивает выведение меди печенью с желчью, а его дефект вызывает болезнь Вильсона с патологическим накоплением меди в печени, головном мозге и других органах. Гены CBS и IDS связаны соответственно с классической гомоцистинурией и мукополисахаридозом II типа и не кодируют транспортёры меди. Выявление мутации ATP7A имеет значение не только для верификации болезни Менкеса, но и для медико-генетического консультирования семьи и пренатальной диагностики. Раннее распознавание заболевания принципиально важно, поскольку эффективность терапии медью существенно зависит от сроков её начала и характера конкретного варианта гена.