2) Х-сцепленно-доминантно
3) аутосомно-рецессивно
4) Х-сцепленно-рецессивно
Большинство заболеваний, связанных с экспансией нуклеотидных повторов, имеют аутосомно-доминантный тип наследования: патологический аллель проявляется уже в гетерозиготном состоянии и может передаваться от больного родителя детям обоего пола. Для этой группы характерна динамическая мутация — нестабильный повтор способен увеличиваться при образовании гамет, поэтому в последующих поколениях заболевание нередко возникает раньше и протекает тяжелее. Это явление называют антиципацией; его выраженность зависит от локализации повтора, его длины и иногда от пола передающего родителя.
Экспансии могут располагаться в кодирующих или некодирующих участках гена. Например, увеличение CAG-повтора приводит к образованию патологического полиглутаминового белка при болезни Хантингтона и некоторых спиноцеребеллярных атаксиях, тогда как некодирующие повторы вызывают токсичность РНК, нарушение транскрипции, метилирование и выключение гена. Диагноз подтверждают молекулярно-генетически с определением размера повтора; стандартное секвенирование нового поколения с короткими прочтениями может не выявлять крупные экспансии, поэтому применяют ПЦР с праймерами, фланкирующими повтор, repeat-primed PCR, анализ метилирования или длинно-ридовое секвенирование.
Аутосомно-доминантный тип является преобладающим, но не универсальным: отдельные болезни с экспансией наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с Х-хромосомой. Поэтому при интерпретации семейного анамнеза учитывают неполную и возраст-зависимую пенетрантность, мозаицизм и специфическую межпоколенную нестабильность повтора.
| Заболевание | Ген и тип повтора | Тип наследования | Ключевые клинические или диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Болезнь Хантингтона | HTT, экспансия CAG в кодирующей области | Аутосомно-доминантное | Хорея, психические и когнитивные нарушения; выраженная антиципация чаще при передаче отца; подтверждение подсчётом CAG-повторов |
| Миотоническая дистрофия 1-го типа | DMPK, экспансия CTG в нетранслируемой области | Аутосомно-доминантное | Миотония, мышечная слабость, катаракта, нарушения сердечной проводимости; возможна тяжёлая врождённая форма при материнской передаче |
| Спиноцеребеллярные атаксии типов 1, 2, 3, 6 | Различные гены; чаще экспансия CAG или другие тринуклеотидные повторы | Аутосомно-доминантное | Прогрессирующая мозжечковая атаксия; выявление патогенного числа повторов методом repeat-primed PCR или специализированного анализа |
| Фронтотемпоральная деменция/БАС, ассоциированные с C9orf72 | C9orf72, экспансия GGGGCC в интронной области | Аутосомно-доминантное | Сочетание когнитивно-поведенческих нарушений, деменции и/или БАС; крупная экспансия часто требует repeat-primed PCR |
| Синдром ломкой Х-хромосомы | FMR1, экспансия CGG с метилированием и выключением гена при полной мутации | Х-сцепленное доминантное с неполной пенетрантностью | Интеллектуальная недостаточность, аутистические проявления, дисплазматические признаки; важен переход премутантного аллеля в полную мутацию преимущественно при материнской передаче |
| Болезнь Фридрейха | FXN, экспансия GAA в интроне | Аутосомно-рецессивное | Атаксия, арефлексия, нарушение глубокой чувствительности, кардиомиопатия; заболевание обычно возникает при наличии двух экспансированных аллелей |
| Болезнь Кеннеди | AR, экспансия CAG в кодирующей области | Х-сцепленное рецессивное | Прогрессирующая бульбарная и проксимальная мышечная слабость у мужчин, эндокринные проявления; подтверждение увеличенным числом CAG-повторов |
При выявлении заболевания необходимо обследовать пациента и оценивать риск для родственников с учётом конкретного типа наследования. Отсутствие больных в предыдущих поколениях не исключает аутосомно-доминантную патологию из-за позднего начала, неполной пенетрантности или новой экспансии. Генетическое консультирование должно включать обсуждение вероятности антиципации и особенностей передачи по материнской или отцовской линии. Пренатальная и пресимптоматическая диагностика возможны после молекулярного подтверждения патогенной экспансии у пробанда.