2) рецессивными (+)
3) динамическими
4) полулетальными
Большинство мутаций, приводящих к нарушению функции белка, проявляются по рецессивному типу, поскольку нормальный аллель в гетерозиготном состоянии обычно обеспечивает достаточный синтез функционального продукта. Такое явление характерно прежде всего для мутаций с потерей функции — nonsense-вариантов, сдвигов рамки считывания, крупных делеций и некоторых нарушений сплайсинга. Клинический фенотип возникает преимущественно при наличии патогенных вариантов в обоих аллелях одного гена, то есть в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
Доминантное проявление встречается реже и обычно связано с гаплонедостаточностью, доминантно-негативным эффектом или приобретением новой функции белка. При гаплонедостаточности одной нормальной копии гена недостаточно для поддержания физиологического уровня белкового продукта; при доминантно-негативном механизме изменённый белок нарушает работу нормального, а при gain-of-function-мутациях возникает патологическая активность. Понятия динамическая и полулетальная характеризуют соответственно механизм нестабильного расширения повторов и влияние генотипа на жизнеспособность, поэтому не являются основными альтернативами рецессивному типу наследования.
| Категория | Молекулярный механизм | Типичное проявление | Диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Рецессивная мутация | Потеря функции гена при сохранении компенсирующего нормального аллеля | Фенотип формируется при поражении обоих аллелей | Больные чаще рождаются у клинически здоровых носителей |
| Доминантная мутация | Гаплонедостаточность, доминантно-негативный эффект или приобретение функции | Для фенотипа достаточно одного патогенного аллеля | Вертикальная передача заболевания в нескольких поколениях |
| Мутация с потерей функции | Снижение или отсутствие синтеза функционального белка | Чаще имеет рецессивный эффект | Nonsense-вариант, frameshift, делеция или тяжёлое нарушение сплайсинга |
| Мутация с приобретением функции | Появление новой или избыточной активности белка | Чаще проявляется доминантно | Фенотип присутствует у гетерозиготы |
| Динамическая мутация | Экспансия нестабильных нуклеотидных повторов | Возможна антиципация — более раннее и тяжёлое проявление в потомстве | Увеличение числа повторов при молекулярно-генетическом исследовании |
| Полулетальный вариант | Снижение жизнеспособности носителей определённого генотипа | Часть носителей погибает до рождения или репродуктивного возраста | Отклонение соотношения генотипов от ожидаемого менделевского |
Доминантность и рецессивность определяются не только структурой варианта, но и функцией гена, дозовой чувствительностью его продукта и особенностями ткани-мишени. Один и тот же ген может содержать варианты с различным типом наследования в зависимости от молекулярного эффекта. При интерпретации результатов секвенирования необходимо учитывать зиготность, семейную сегрегацию и соответствие фенотипа известному механизму заболевания. Поэтому выявление одного патогенного варианта при предполагаемом аутосомно-рецессивном заболевании обычно требует поиска второго аллельного дефекта.