2) 1:1000
3) 1:350
4) 1:90 (+)
Болезнь Вильсона–Коновалова — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное патогенными вариантами гена ATP7B, кодирующего медь-транспортирующую P-тип АТФазу гепатоцитов. Нарушение функции ATP7B приводит к снижению включения меди в церулоплазмин и уменьшению ее экскреции с желчью, вследствие чего медь постепенно накапливается преимущественно в печени, головном мозге, роговице и других органах. Гетерозиготные носители имеют один нормальный и один патологический аллель и, как правило, не развивают типичную клиническую картину заболевания.
Частоту носительства можно приблизительно оценить на основании закона Харди–Вайнберга. При распространенности заболевания порядка 1:30 000 частота патологического аллеля q составляет примерно √(1/30 000), то есть около 1:170–1:175. Поскольку частота гетерозигот равна 2pq, а p при редком аллеле близка к 1, доля носителей составляет приблизительно 1:85–1:90. Поэтому значение 1:90 соответствует принятой эпидемиологической оценке частоты гетерозиготного носительства.
Для медико-генетического консультирования высокая частота носителей имеет существенное значение: клинически здоровые родители ребенка с подтвержденной болезнью Вильсона–Коновалова обычно являются гетерозиготами. При наличии патогенных вариантов ATP7B у обоих родителей риск рождения больного ребенка в каждой беременности составляет 25%, риск рождения носителя — 50%, а вероятность наследования двух нормальных аллелей — 25%.
| Признак | Болезнь Вильсона–Коновалова |
|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный |
| Основной ген | ATP7B, локус 13q14.3 |
| Патогенетический дефект | Нарушение билиарной экскреции меди и ее включения в церулоплазмин |
| Частота заболевания | Ориентировочно около 1:30 000, с выраженными популяционными различиями |
| Частота гетерозиготного носительства | Приблизительно 1:90 |
| Основные клинические проявления | Поражение печени, неврологические и психические симптомы, кольца Кайзера–Флейшера |
| Диагностические признаки | Снижение церулоплазмина, повышение экскреции меди с мочой, увеличение содержания меди в печени, выявление патогенных вариантов ATP7B |
| Значение молекулярной диагностики | Подтверждение диагноза, обследование родственников и выявление бессимптомных носителей |
Частота носительства около 1:90 существенно превышает частоту самой болезни, что характерно для редких аутосомно-рецессивных заболеваний. Гетерозиготы обычно остаются клинически здоровыми, поскольку одного функционального аллеля ATP7B достаточно для поддержания обмена меди на уровне, не вызывающем типичного поражения органов. Выявление носительства особенно важно у родственников пациента и при планировании беременности. При известном семейном патогенном варианте наиболее информативным методом является таргетированное молекулярно-генетическое исследование.