2) 5 до 50
3) 1 до 5
4) 200 до 500
У мужчин-трансмиттеров обычно выявляется не полная мутация, а премутация гена FMR1 — увеличение числа CGG-повторов в 5′-нетранслируемой области гена. В используемой в тестах классификации ее диапазон составляет примерно 50–200 повторов (в современных лабораторных критериях чаще указывают 55–200), поэтому правильным является вариант 1. Премутация не приводит к полной метиляции и выключению FMR1, поэтому мужчина может не иметь классических проявлений синдрома ломкой Х-хромосомы.
Патогенетически важен динамический характер мутации: при передаче через женскую гамету премутация может расширяться до полной мутации, содержащей более 200 CGG-повторов. Полная мутация вызывает гиперметилирование промотора и транскрипционное замолкание FMR1, вследствие чего снижается синтез белка FMRP, необходимого для нормального развития и функционирования нервной системы. Мужчина с премутацией передает измененную Х-хромосому всем дочерям и не передает ее сыновьям; при этом у него самого в пожилом возрасте возможно развитие синдрома тремора/атаксии, связанного с ломкой Х-хромосомой (FXTAS).
| Состояние аллеля FMR1 | Число CGG-повторов | Молекулярная характеристика | Клиническое и наследственное значение |
|---|---|---|---|
| Нормальный аллель | До 44 | Стабильная структура повтора | Признаков, связанных с экспансией FMR1, обычно нет |
| Промежуточный, или серый , диапазон | 45–54 | Возможна нестабильность при передаче | Синдром ломкой Х-хромосомы не формируется; требуется интерпретация с учетом семейного анамнеза |
| Премутация | 55–200; в тестах часто округленно 50–200 | Повышенная транскрипция FMR1, увеличение РНК при сохраненной продукции FMRP | Состояние мужчины-трансмиттера; возможен FXTAS, особенно в пожилом возрасте |
| Полная мутация | Более 200 | Гиперметилирование промотора и подавление экспрессии FMR1 | Синдром ломкой Х-хромосомы, чаще выраженный у мужчин |
| Передача премутации мужчиной | Премутационный аллель | Передача происходит с Х-хромосомой | Все дочери получают измененную Х-хромосому, сыновья — нет |
| Экспансия при материнской передаче | Премутация может перейти в диапазон более 200 повторов | Нестабильность CGG-повтора зависит от числа повторов и AGG-вставок | Возникает риск рождения ребенка с полной мутацией и синдромом ломкой Х-хромосомы |
Для подтверждения состояния определяют размер CGG-повтора в FMR1 методом ПЦР, при больших экспансиях дополнительно оценивают метилирование и используют анализ, позволяющий выявлять крупные аллели. Ключевым диагностическим признаком премутации является диапазон до 200 повторов при отсутствии типичного полного выключения гена. Выявление премутации требует медико-генетического консультирования родственников и оценки репродуктивных рисков. У мужчин-носителей также учитывают возможные поздние неврологические проявления FXTAS.