2) нарушениями обмена углеводов
3) аминоацидопатиями
4) хромосомными болезнями (+)
Синдром Цельвегера представляет собой наиболее тяжелую неонатальную форму расстройств спектра Цельвегера — аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных дефектами биогенеза пероксисом, чаще вследствие патогенных вариантов в гене PEX1. Нарушение пероксисомных функций приводит к накоплению жирных кислот с очень длинной цепью, дефициту плазмалогенов и нарушению синтеза желчных кислот. Клинически это проявляется выраженной мышечной гипотонией, угнетением сосания, судорогами, гепатомегалией и холестазом, задержкой внутриутробного развития, поражением глаз, почек и центральной нервной системы.
В неонатальном периоде такое сочетание тяжелого состояния, дисморфических черт и множественных врожденных аномалий наиболее существенно перекрывается с фенотипом хромосомных болезней, прежде всего трисомий 13 и 18. Для них также характерны выраженная гипотония или неврологические нарушения, пороки сердца, краниофациальные аномалии, нарушения формирования конечностей и тяжелая задержка развития. Поэтому первичная дифференциальная диагностика должна включать кариотипирование и/или хромосомный микроматричный анализ, позволяющие быстро выявить числовые и крупные структурные аномалии хромосом.
Подтверждение синдрома Цельвегера основывается на специфическом биохимическом профиле: повышении концентрации жирных кислот с очень длинной цепью, особенно C26:0 и соотношения C26:0/C22:0, снижении содержания эритроцитарных плазмалогенов, повышении промежуточных метаболитов желчных кислот и, иногда, пипеколиновой кислоты. При отрицательном цитогенетическом исследовании эти тесты и молекулярно-генетический анализ панели генов PEX имеют решающее значение. Органические ацидурии, аминоацидопатии и нарушения обмена углеводов также исключают, но обычно они проявляются преимущественно метаболическим кризом без столь характерного комплекса врожденных аномалий.
| Состояние | Клинические ориентиры | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|
| Синдром Цельвегера | Гипотония, плохое кормление, судороги, дисморфия, гепатомегалия, холестаз, поражение глаз и почек | Повышение C26:0 и соотношения C26:0/C22:0, снижение плазмалогенов, изменения желчных кислот; патогенные варианты в генах PEX |
| Трисомия 13 | Пороки центральной нервной системы, расщелины губы и неба, полидактилия, пороки сердца, тяжелая дисморфия | Дополнительная хромосома 13 при кариотипировании или соответствующая хромосомная аберрация при микроматричном анализе |
| Трисомия 18 | Задержка роста, выраженная гипотония, пороки сердца, характерное положение кистей, деформации стоп, краниофациальные аномалии | Дополнительная хромосома 18 либо мозаичная/транслокационная форма при цитогенетическом исследовании |
| Органические ацидурии | Острое ухудшение после начала кормления, метаболический ацидоз, кетоз, гипераммониемия, угнетение сознания | Патологический профиль органических кислот мочи, часто высокая анионная разница; специфических врожденных аномалий обычно нет |
| Аминоацидопатии | Неврологическая симптоматика, рвота, судороги, нарушение сознания, иногда специфический запах | Изменения аминокислотного спектра плазмы и мочи; подтверждение патогенного варианта соответствующего гена |
| Нарушения обмена углеводов | Гипогликемия, лактатацидоз, желтуха, гепатомегалия, непереносимость питания | Связь симптомов с голоданием или введением определенного сахара, характерные показатели глюкозы, лактата и метаболитов |
| Алгоритм разграничения | Сочетание врожденных аномалий и метаболического поражения требует параллельного обследования | Одновременно проводят цитогенетическое исследование, биохимический скрининг наследственных болезней обмена и при необходимости секвенирование |
Отрицательный кариотип не исключает синдром Цельвегера, поскольку заболевание связано не с хромосомной аномалией, а с мутациями генов пероксисомного биогенеза. При выраженном неонатальном фенотипе нормальный результат хромосомного анализа должен служить основанием для исследования жирных кислот с очень длинной цепью и плазмалогенов. Раннее установление диагноза важно для прогноза, медико-генетического консультирования семьи и оценки риска повторения заболевания. Диагностический поиск целесообразно проводить ускоренно, поскольку клиническое состояние новорожденного может быстро ухудшаться.