2) TP53
3) BRCA2
4) NBN
Болезнь Коудена относится к синдрому опухолевого предрасположения, обусловленному герминальными патогенными вариантами в гене PTEN (PTEN-hamartoma tumor syndrome, PHTS). Наследование преимущественно аутосомно-доминантное; возможны варианты de novo и мозаицизм. Белок PTEN является липидной фосфатазой и отрицательно регулирует сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, превращая PIP3 в PIP2. Потеря функции PTEN приводит к усилению пролиферации и выживания клеток, что клинически проявляется формированием множественных гамартом и повышенным риском злокачественных опухолей.
Для синдрома характерно сочетание макроцефалии, мукокожных поражений и гамартоматозных образований. Типичные признаки включают трихилеммомы, папилломатозные папулы слизистых, акральные кератозы, множественные полипы желудочно-кишечного тракта, а также опухоли молочной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, рак эндометрия и почечно-клеточный рак. Макроцефалия, особенно при окружности головы не менее 97-го перцентиля, и характерные мукокожные проявления относятся к наиболее значимым клиническим признакам PHTS. Выявление патогенного герминального варианта PTEN при соответствующем фенотипе подтверждает молекулярную основу заболевания.
Мутации TP53 прежде всего связаны с синдромом Ли—Фраумени, для которого типичны ранние множественные первичные опухоли, саркомы, рак молочной железы, опухоли головного мозга и адренокортикальная карцинома. Варианты BRCA2 обусловливают дефект гомологичной рекомбинации и наследственный синдром рака молочной железы и яичников, а также повышенный риск рака предстательной железы и поджелудочной железы, но не характерный гамартоматоз. Биаллельные варианты NBN вызывают синдром Ниймеген с микроцефалией, иммунодефицитом и повышенной частотой лимфоидных опухолей. Поэтому среди представленных генов специфичным для болезни Коудена является PTEN.
| Синдром или диагностическая группа | Ген и механизм | Ключевые клинические признаки | Дифференциально-диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Болезнь Коудена, PHTS | Гетерозиготный герминальный патогенный вариант PTEN; нарушение торможения пути PI3K/AKT/mTOR | Макроцефалия, мукокожные гамартомы, трихилеммомы, папилломатоз слизистых, полипы кишечника | Сочетание гамартом и опухолей щитовидной железы, молочной железы, эндометрия или почки |
| Основные клинические критерии PHTS | Клиническая оценка фенотипа с последующим исследованием PTEN | Макроцефалия, рак молочной железы или эндометрия, фолликулярный рак щитовидной железы, болезнь Лермитта—Дюкло, характерные кожные поражения | Наличие нескольких крупных или сочетание крупных и малых критериев повышает вероятность синдрома и требует генетического тестирования |
| Синдром Ли—Фраумени | Герминальный вариант TP53; нарушение контроля повреждения ДНК и апоптоза | Ранний рак молочной железы, саркомы, опухоли мозга, адренокортикальная карцинома, лейкозы | Множественные первичные опухоли и семейный онкологический анамнез без типичного гамартоматоза и макроцефалии |
| Наследственный синдром рака молочной железы и яичников | Патогенный вариант BRCA2; дефект репарации двухцепочечных разрывов методом гомологичной рекомбинации | Рак молочной железы у мужчин и женщин, рак яичников, предстательной железы, поджелудочной железы | Преобладание эпителиальных карцином, отсутствие специфических мукокожных гамартом и выраженной макроцефалии |
| Синдром Ниймеген | Биаллельные варианты NBN; нарушение ответа на повреждение ДНК, аутосомно-рецессивный тип наследования | Микроцефалия, задержка роста и развития, иммунодефицит, повышенный риск лимфом и лейкозов | Детский дебют, иммунологические нарушения и микроцефалия противопоставляют его PHTS |
| Молекулярная верификация PHTS | Секвенирование PTEN с анализом делеций и дупликаций; при отрицательном результате возможен поиск мозаицизма | Исследуется кровь, при необходимости — другой тканевый материал; оцениваются варианты, приводящие к потере функции белка | После выявления варианта показаны медико-генетическое консультирование и каскадное обследование родственников первой степени |
Ведение пациентов с PHTS основано на пожизненном органоспецифическом наблюдении, поскольку риск опухолей сохраняется даже при отсутствии выраженных кожных проявлений. Программа контроля включает регулярное обследование щитовидной железы, молочных желез, эндометрия, кишечника и почек с учетом возраста и семейного анамнеза. При выявлении патогенного варианта необходимо обследовать родственников, так как вероятность его передачи каждому ребенку составляет 50%. Профилактические операции и другие риск-снижающие вмешательства рассматриваются индивидуально после оценки органного риска и репродуктивных планов.