2) RAI1
3) NSD1
4) JAG1
Синдром WAGR обусловлен микроделецией участка 11p13, включающего гены WT1 и PAX6. Ген WT1 кодирует транскрипционный фактор, участвующий в эмбриональном развитии почек и гонад; его потеря повышает риск нефробластомы (опухоли Вильмса) и вызывает аномалии мочеполовой системы. Дефект PAX6 лежит в основе анirидии — полного или почти полного отсутствия радужки.
Поэтому для подтверждения синдрома исследуют ген WT1, прежде всего на наличие делеции 11p13. Оптимальными методами выявления такой перестройки являются хромосомный микроматричный анализ, MLPA или FISH; при отсутствии крупной делеции может потребоваться секвенирование WT1. Клинически о синдроме WAGR позволяют думать сочетание анirидии, предрасположенности к опухоли Вильмса, пороков мочеполовой системы и различной степени задержки нервно-психического развития.
Остальные перечисленные гены связаны с другими наследственными синдромами и не являются молекулярным маркером WAGR. RAI1 ассоциирован с синдромом Смита—Магениса, NSD1 — с синдромом Сотоса, а JAG1 — с синдромом Алажилля. Таким образом, правильным выбором является WT1, причём при подозрении на WAGR важно оценивать не только сам ген, но и соседний участок 11p13 с возможной contiguous-делецией.
| Синдром или состояние | Ген/хромосомный участок | Ключевые диагностические признаки | Роль молекулярного исследования |
|---|---|---|---|
| WAGR | Микроделеция 11p13, включая WT1 и PAX6 | Анirидия, высокий риск опухоли Вильмса, мочеполовые аномалии, возможная задержка развития | Выявление делеции методом хромосомного микроматричного анализа, MLPA или FISH; при необходимости — анализ WT1 |
| Изолированная анirидия | PAX6, 11p13 | Врожденная анirидия без типичного сочетания с нефробластомой и аномалиями мочеполовой системы | Секвенирование PAX6 и анализ делеций; позволяет отличить от WAGR |
| Синдром Смита—Магениса | Делеция 17p11.2 или патогенный вариант RAI1 | Интеллектуальная недостаточность, характерные черты лица, нарушения сна и поведения | Исследование RAI1 или выявление микроделеции 17p11.2 |
| Синдром Сотоса | NSD1, 5q35 | Пренатальная и постнатальная макросомия, ускоренный рост, крупные размеры головы, задержка развития | Секвенирование NSD1 и анализ делеций 5q35 |
| Синдром Алажилля | JAG1 или реже NOTCH2 | Холестаз вследствие недостаточности внутрипеченочных желчных протоков, сердечные, скелетные и глазные аномалии | Молекулярное подтверждение вариантов в генах сигнального пути Notch |
| Изолированные нефрогенитальные нарушения, связанные с WT1 | Патогенные варианты WT1 без типичной делеции WAGR | Синдромы Дениса—Драша или Фрейзера: нефропатия, нарушения формирования половых органов, риск опухоли Вильмса | Секвенирование WT1 уточняет вариант заболевания и прогноз опухолевого риска |
После подтверждения WAGR ребёнку требуется регулярное онкологическое наблюдение с ультразвуковым исследованием почек для раннего выявления нефробластомы. Объём обследования должен включать оценку мочеполовой системы, офтальмологический осмотр и контроль нервно-психического развития. Генетическое консультирование необходимо для интерпретации типа перестройки и оценки риска для семьи. Отрицательный результат исследования только последовательности WT1 не исключает WAGR, если не выполнялся анализ крупных делеций 11p13.