2) ДНК-диагностику (+)
3) молекулярное кариотипирование
4) биохимический скрининг
Синдром Марфана является аутосомно-доминантным моногенным заболеванием, наиболее часто обусловленным патогенными вариантами гена FBN1, кодирующего фибриллин-1. Нарушение структуры микрофибрилл соединительной ткани и регуляции сигнального пути трансформирующего фактора роста β приводит к характерному поражению аорты, связочного аппарата хрусталика, скелета и других органов.
Подтверждающее исследование основано на выявлении патогенного или вероятно патогенного варианта FBN1. Обычно применяют секвенирование кодирующих участков и границ экзон–интрон, а при отрицательном результате — анализ делеций и дупликаций; при атипичной клинической картине может использоваться мультигенная панель наследственных аортопатий. Обнаружение соответствующего варианта учитывается в пересмотренных Гентских критериях и особенно важно при неполном фенотипе, раннем возрасте пациента и обследовании родственников.
Кариотипирование предназначено преимущественно для выявления числовых и крупных структурных перестроек хромосом, а молекулярное кариотипирование — для поиска субмикроскопических изменений числа копий участков генома. Эти методы не являются основными при типичном синдроме Марфана, поскольку большинство причинных изменений представлено внутригенными вариантами FBN1. Специфического биохимического маркера, позволяющего подтвердить заболевание, также не существует.
| Диагностический подход | Что выявляет | Значение при подозрении на синдром Марфана |
|---|---|---|
| Секвенирование гена FBN1 | Миссенс-, нонсенс-, сплайсинговые варианты и малые инсерции или делеции | Основной метод молекулярного подтверждения |
| Анализ делеций и дупликаций FBN1 | Внутригенные изменения числа копий экзонов или всего гена | Проводится при отсутствии варианта по данным секвенирования |
| Мультигенная панель аортопатий | Варианты в FBN1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3 и других генах | Полезна при перекрывающемся или атипичном фенотипе |
| Кариотипирование | Анеуплоидии и крупные хромосомные перестройки | Не выявляет большинство причинных вариантов FBN1 |
| Хромосомный микроматричный анализ | Субмикроскопические делеции и дупликации геномных участков | Может применяться при множественных врождённых аномалиях, но не является стандартным подтверждающим тестом |
| Биохимические исследования | Метаболические показатели и отдельные белковые маркеры | Специфического подтверждающего показателя для синдрома Марфана нет |
| Клиническая оценка по Гентским критериям | Дилатацию корня аорты, эктопию хрусталика, системные признаки и семейный анамнез | Определяет клиническую обоснованность диагноза и интерпретацию генетического результата |
Результат молекулярного исследования необходимо интерпретировать совместно с фенотипом, семейным анамнезом, эхокардиографическими данными и офтальмологическим обследованием. Вариант неопределённого клинического значения сам по себе не подтверждает диагноз. Выявление причинного варианта позволяет проводить каскадное обследование родственников и своевременно начинать наблюдение за состоянием аорты. Отрицательный генетический результат не исключает заболевание при наличии убедительных клинических критериев.