2) повышение содержания в биологических жидкостях мочевой кислоты
3) умственное недоразвитие
4) повышение концентрации в моче фенилпировиноградной кислоты (+)
Синдром Леша–Нихана обусловлен выраженным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HGPRT) — фермента реутилизации пуриновых оснований. При его недостаточности гипоксантин и гуанин не превращаются обратно в нуклеотиды, вследствие чего усиливается синтез пуринов de novo и образуется избыточное количество мочевой кислоты. Поэтому для синдрома характерны гиперурикемия, гиперурикозурия, уратная нефропатия, мочекаменная болезнь и раннее развитие подагрических проявлений.
Тяжёлая форма заболевания также сопровождается задержкой психомоторного развития, интеллектуальными нарушениями, дистонией, хореоатетозом и характерным аутоагрессивным поведением — укусами губ, языка и пальцев. Эти неврологические проявления связывают с поражением дофаминергических структур базальных ганглиев. Заболевание наследуется Х-сцепленно-рецессивно и преимущественно наблюдается у мальчиков; подтверждение проводят определением активности HGPRT и молекулярно-генетическим исследованием гена HPRT1.
Повышение фенилпировиноградной кислоты в моче не относится к признакам синдрома Леша–Нихана. Этот метаболит образуется при накоплении фенилаланина и его переключении на альтернативный путь превращения при дефиците фенилаланингидроксилазы, то есть при фенилкетонурии. Следовательно, указанный признак является дифференциально-диагностическим маркером нарушения обмена фенилаланина, а не дефекта пуринового метаболизма.
| Признак | Синдром Леша–Нихана | Фенилкетонурия |
|---|---|---|
| Основной дефект | Недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы | Дефицит фенилаланингидроксилазы; реже — нарушение обмена тетрагидробиоптерина |
| Тип нарушенного обмена | Реутилизация пуринов и усиленный синтез мочевой кислоты | Катаболизм фенилаланина с накоплением фенилаланина и фенилкетонов |
| Лабораторный маркер | Гиперурикемия, гиперурикозурия; повышение экскреции пуриновых метаболитов | Высокая концентрация фенилаланина, появление фенилпировиноградной кислоты в моче |
| Неврологические проявления | Дистония, хореоатетоз, двигательная дисфункция, аутоагрессия | При отсутствии лечения — задержка развития, интеллектуальная недостаточность, судороги |
| Наследование | Х-сцепленный рецессивный тип | Обычно аутосомно-рецессивный тип |
| Ключевая клиническая особенность | Членовредительство в сочетании с гиперурикемией и неврологическим синдромом | Прогрессирующее поражение нервной системы при нелеченой гиперфенилаланинемии |
| Принцип лечения | Снижение образования мочевой кислоты, в частности аллопуринолом; симптоматическая неврологическая и поведенческая терапия | Пожизненная диета с ограничением фенилаланина; при отдельных формах — сапроптерин или заместительная терапия |
Таким образом, аутоагрессия, интеллектуальные нарушения и гиперурикемия поддерживают диагноз синдрома Леша–Нихана, но фенилпировиноградная кислота указывает на другой метаболический дефект. Скрининг новорождённых на фенилкетонурию основан прежде всего на определении фенилаланина, а не на диагностике пуринового обмена. Для синдрома Леша–Нихана решающими являются оценка уровня мочевой кислоты, функциональное исследование HGPRT и выявление патогенного варианта в HPRT1.