2) изменении порога предрасположенности к экспансии
3) усилении тяжести течения болезни по мере роста числа копий повторов (+)
4) генотипической нестабильности
Феномен антиципации представляет собой закономерное более раннее начало и/или утяжеление наследственного заболевания в последующих поколениях. Его молекулярной основой чаще всего является межпоколенческая экспансия коротких тандемных повторов — увеличение числа повторяющихся нуклеотидных последовательностей в гене. Поэтому правильным является утверждение об усилении тяжести заболевания по мере увеличения числа копий повторов.
Экспансия может нарушать структуру белка, изменять его функцию или приводить к эпигенетическому подавлению гена. При превышении патологического порога длины повтора формируется соответствующий фенотип, а дальнейшее увеличение числа повторов нередко сопровождается более ранней манифестацией и выраженным течением болезни. Генотипическая нестабильность является механизмом антиципации, но не самим клиническим проявлением; фенотипическая нестабильность и изменение порога предрасположенности не отражают сущность данного феномена.
Диагностически антиципацию подтверждают сопоставлением возраста дебюта и тяжести болезни у представителей разных поколений с результатами молекулярно-генетического исследования. Метод выбора зависит от типа повтора: применяются ПЦР, анализ фрагментов, Саузерн-блоттинг и методы секвенирования, поскольку крупные экспансии могут не определяться стандартной ПЦР. Важное значение имеет родительское происхождение аллеля: размер экспансии и риск ее передачи могут различаться при отцовской и материнской передаче.
| Тип экспансии | Основной молекулярный эффект | Клинический пример | Особенности антиципации и диагностики |
|---|---|---|---|
| CAG-экспансия | Образование полиглутаминового участка и токсичного белка | Болезнь Хантингтона | Увеличение числа повторов связано с более ранним дебютом; особенно характерна нестабильность при отцовской передаче |
| CTG-экспансия | Нарушение процессинга РНК и альтернативного сплайсинга | Миотоническая дистрофия 1-го типа | В последующих поколениях возможны более раннее начало и тяжелые формы, включая врожденную; чаще выражена при материнской передаче |
| CGG-экспансия | Метилирование промотора и снижение экспрессии гена FMR1 | Синдром ломкой Х-хромосомы | Премутация может расширяться до полной мутации преимущественно при передаче от матери; применяются анализ числа повторов и метилирования |
| GAA-экспансия | Подавление транскрипции гена FXN и дефицит фратаксина | Атаксия Фридрейха | Размер экспансии коррелирует с возрастом дебюта и тяжестью, особенно в двух аллелях; подтверждение проводится молекулярным тестированием |
| Клинический критерий | Изменение проявлений заболевания между поколениями | Более ранний дебют и прогрессирование | Оцениваются родословная, возраст манифестации, тяжесть фенотипа и размер повтора |
| Отличие от пороговой предрасположенности | Патология обусловлена динамическим увеличением повтора | Моногенные болезни с экспансией | Изменение порога риска само по себе не является определяющим признаком антиципации |
Антиципация наиболее характерна для заболеваний, обусловленных динамическими мутациями, и не является универсальным свойством всех наследственных болезней. При интерпретации результата учитывают не только длину повтора, но и диапазон нормальных, промежуточных, премутационных и патологических аллелей. Генетическое консультирование должно включать оценку риска передачи расширенного аллеля и возможного изменения его размера в следующем поколении.