2) AGG
3) AGA
4) CGG (+)
Феномен FRA(X) обусловлен экспансией последовательности CGG в 5′-нетранслируемой области гена FMR1, локализованного в участке Xq27.3. При полной мутации число повторов обычно превышает 200, что вызывает гиперметилирование промотора и повторяющегося участка, транскрипционное выключение FMR1 и дефицит белка FMRP. Этот белок регулирует транспорт и трансляцию матричных РНК в нейронах, поэтому его недостаток нарушает синаптическую пластичность и созревание центральной нервной системы.
Цитогенетически FRA(X) проявляется как ломкий участок длинного плеча X-хромосомы при культивировании клеток в условиях дефицита фолатов, однако современная диагностика основывается преимущественно на молекулярно-генетических методах. Полимеразная цепная реакция, включая триплет-праймированную ПЦР, позволяет определить наличие и приблизительный размер экспансии, а Southern blot или метилчувствительные методы применяют для оценки крупных аллелей, метилирования и мозаицизма.
Клинически синдром Мартина—Белла характеризуется интеллектуальными нарушениями различной степени, задержкой речевого развития, расстройствами аутистического спектра, гиперактивностью, удлинённым лицом, крупными ушными раковинами и постпубертатным макроорхизмом у мужчин. Последовательности AGG могут встречаться как прерывания внутри массива CGG и повышать его стабильность при передаче потомству, но патогенной амплификации подвергаются именно повторы CGG.
| Категория аллеля FMR1 | Число повторов CGG | Молекулярный эффект | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Нормальный аллель | 5–44 | Стабильная экспрессия FMR1, сохранённый синтез FMRP | Синдром ломкой X-хромосомы не развивается |
| Промежуточная, или серая , зона | 45–54 | Возможна умеренная нестабильность при наследовании | Обычно не вызывает клинических проявлений; требует генетического консультирования |
| Премутация | 55–200 | Повышенная транскрипция FMR1 и токсическое действие избыточной РНК | Риск FXTAS у взрослых и первичной недостаточности яичников, ассоциированной с FMR1 |
| Полная мутация | Более 200 | Гиперметилирование и подавление транскрипции FMR1 | Классический синдром Мартина—Белла с дефицитом FMRP |
| Размерный или метиляционный мозаицизм | Сочетание клеточных клонов с разным числом повторов или метилированием | Неодинаковая остаточная экспрессия FMR1 в тканях | Вариабельная тяжесть когнитивных и поведенческих нарушений |
| Дифференциальная диагностика | Не определяется только фенотипом | Необходим анализ экспансии и метилирования FMR1 | Позволяет отличить заболевание от других X-сцепленных интеллектуальных нарушений и расстройств аутистического спектра |
Экспансия имеет тенденцию увеличиваться при передаче по материнской линии, особенно при большом размере премутационного аллеля и отсутствии стабилизирующих вставок AGG. Мужчина с премутацией передаёт её всем дочерям, но не сыновьям, поскольку дочери получают его X-хромосому. Выявление мутации у пациента служит основанием для обследования родственников и медико-генетического консультирования семьи. Пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика возможна после точной молекулярной верификации семейного варианта.