2) фенилкетонурии
3) болезни Гоше (+)
4) муковисцидоза
Болезнь Гоше — аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание, обусловленное дефицитом β-глюкоцереброзидазы вследствие патогенных вариантов гена GBA1. В результате в макрофагах накапливается глюкозилцерамид, формируются клетки Гоше , что приводит к гепатоспленомегалии, анемии, тромбоцитопении и поражению костей. Ферментозаместительная терапия основана на внутривенном введении рекомбинантной β-глюкоцереброзидазы, которая захватывается макрофагами через маннозные рецепторы и поступает в лизосомы для расщепления субстрата.
Наиболее доказана эффективность терапии при типе 1 болезни Гоше — ненейронопатической форме: уменьшаются объёмы печени и селезёнки, повышаются показатели гемоглобина и тромбоцитов, снижается риск костных осложнений. При хронической нейронопатической форме, типе 3, ферментозаместительная терапия может контролировать висцеральные и гематологические проявления, но не устраняет поражение центральной нервной системы, поскольку препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер. При острой нейронопатической форме, типе 2, выраженного влияния на прогрессирование неврологических нарушений обычно не ожидают.
Диагноз подтверждают выявлением резко сниженной активности β-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах или сухом пятне крови с последующим молекулярно-генетическим исследованием GBA1; дополнительное значение имеет повышение лизо-глюкозилсфингозина (lyso-Gb1). Гиперфенилаланинемия и фенилкетонурия связаны с нарушением метаболизма фенилаланина и требуют диетотерапии, кофактора-терапии или иных специфических методов, а муковисцидоз — с дефектом CFTR и лечится муколитиками, антибактериальными средствами, панкреатическими ферментами и CFTR-модуляторами. Эти заболевания не являются классическими лизосомными болезнями накопления, для которых применяется заместительное введение дефицитного фермента.
| Состояние | Основной дефект | Ключевые диагностические признаки | Принцип лечения | Роль ферментозаместительной терапии |
|---|---|---|---|---|
| Болезнь Гоше | Дефицит β-глюкоцереброзидазы, накопление глюкозилцерамида в макрофагах | Снижение активности фермента, варианты GBA1, повышение lyso-Gb1, гепатоспленомегалия и цитопении | Замещение фермента или субстратредуцирующая терапия | Показана; является патогенетическим лечением системных проявлений |
| Тип 1 болезни Гоше | Лизосомный дефект без первичного поражения центральной нервной системы | Анемия, тромбоцитопения, увеличение печени и селезёнки, костные кризы или остеонекроз | Регулярное внутривенное введение рекомбинантной β-глюкоцереброзидазы | Стандартная терапия при клинически значимых проявлениях |
| Тип 3 болезни Гоше | Хроническая нейронопатическая форма | Системные проявления в сочетании с нарушениями движений глаз, судорогами или когнитивными расстройствами | Лечение висцеральных проявлений, неврологическая и симптоматическая поддержка | Эффективна для системных проявлений, но не для поражения мозга |
| Фенилкетонурия | Недостаточность фенилаланингидроксилазы или обмена тетрагидробиоптерина | Повышение фенилаланина в крови при неонатальном скрининге, подтверждение генетическим исследованием | Ограничение фенилаланина, медицинские аминокислотные смеси, сапроптерин; у отдельных взрослых — пегвалиаза | Не относится к классической заместительной терапии лизосомным ферментом |
| Изолированная гиперфенилаланинемия | Биохимический фенотип с умеренным повышением фенилаланина | Степень повышения фенилаланина ниже или на границе критериев фенилкетонурии; требуется уточнение причины | Наблюдение, диетические ограничения или кофакторная терапия по показаниям | Не является показанием к ферментозаместительной терапии при болезни Гоше |
| Муковисцидоз | Патогенные варианты CFTR, нарушение транспорта хлоридов и вязкость секрета | Положительный потовый тест, характерная клиника, подтверждение вариантов CFTR | CFTR-модуляторы, лечение инфекции и бронхообструкции, заместительная терапия панкреатическими ферментами | Не применяется для коррекции основного дефекта как системная ERT |
Назначение ферментозаместительной терапии при болезни Гоше требует подтверждения ферментного дефекта и оценки клинической тяжести заболевания. Эффект контролируют по показателям крови, размерам печени и селезёнки, состоянию костной ткани и динамике lyso-Gb1. Дозу и интервалы введения подбирают индивидуально, обычно лечение является длительным и регулярным. Раннее начало терапии снижает риск необратимых висцеральных и скелетных осложнений.