2) тип 2
3) тип 1 (+)
4) транзиторную
Гепаторенальная форма соответствует тирозинемии типа 1 — наследственному аутосомно-рецессивному заболеванию, обусловленному дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы, кодируемой геном FAH. Блокада конечного этапа катаболизма тирозина приводит к накоплению фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата и особенно сукцинилацетона, обладающих выраженной гепато- и нефротоксичностью. Поэтому заболевание проявляется сочетанием поражения печени и почек: острой или хронической печёночной недостаточностью, циррозом, тубулопатией с синдромом Фанкони, метаболическим ацидозом и нарушением минерализации костей.
Наиболее специфичный диагностический признак тирозинемии типа 1 — выявление сукцинилацетона в крови или моче; одно только повышение концентрации тирозина менее информативно, поскольку встречается при других состояниях. Дополнительно могут обнаруживаться выраженное повышение α-фетопротеина, коагулопатия, гипогликемия, гипербилирубинемия и признаки поражения канальцев почек. Сукцинилацетон также нарушает синтез гема, что может вызывать приступы порфириеподобной неврологической симптоматики.
Основу патогенетического лечения составляет нитицинон, ингибирующий 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу и препятствующий образованию токсичных метаболитов ниже места блока. Препарат применяют одновременно с ограничением тирозина и фенилаланина в рационе, поскольку на фоне лечения уровень тирозина может повышаться. При поздней диагностике, тяжёлой печёночной недостаточности или развитии гепатоцеллюлярной карциномы рассматривают трансплантацию печени.
| Форма тирозинемии | Генетический и ферментный дефект | Основной метаболический маркер | Преимущественные клинические проявления | Ключевой диагностический или лечебный ориентир |
|---|---|---|---|---|
| Тип 1, гепаторенальная | Аутосомно-рецессивный дефект FAH, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы | Сукцинилацетон; также повышаются тирозин и α-фетопротеин | Печёночная недостаточность, цирроз, тубулопатия Фанкони, рахитоподобные изменения, риск гепатоцеллюлярной карциномы | Определение сукцинилацетона; нитицинон в сочетании с диетотерапией |
| Тип 2, глазокожная | Дефицит тирозинаминотрансферазы, ген TAT | Выраженная гипертирозинемия | Болезненные поражения роговицы, светобоязнь, пальмоплантарный гиперкератоз, кожные изменения | Преимущественно офтальмокожный синдром; сукцинилацетон отсутствует |
| Тип 3 | Дефицит 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, ген HPD | Повышение тирозина и метаболитов 4-гидроксифенилпируватного пути | Редкая, обычно более лёгкая форма; возможны задержка развития, атаксия и другие неврологические проявления | Нет типичного сочетания тяжёлого поражения печени и почек |
| Транзиторная неонатальная гипертирозинемия | Функциональная незрелость ферментных систем у новорождённых, чаще у недоношенных | Повышение тирозина без сукцинилацетона | Чаще бессимптомное или кратковременное состояние, самостоятельно регрессирующее | Нормализация показателей при динамическом наблюдении и коррекции питания |
| Дифференциальный признак гепаторенальной формы | Поражение обусловлено накоплением токсичных промежуточных метаболитов | Сукцинилацетон — наиболее специфичный показатель | Одновременное поражение печени и почечных канальцев | Не следует подтверждать диагноз только по уровню тирозина; необходим анализ сукцинилацетона и генетическое исследование |
Тирозинемия типа 1 может выявляться при расширенном неонатальном скрининге, причём определение сукцинилацетона повышает специфичность диагностики. Раннее начало нитицинона существенно снижает риск печёночной недостаточности и опухолевой трансформации. Пациентам необходимы регулярный контроль функции печени и почек, концентраций тирозина и сукцинилацетона, а также наблюдение за уровнем α-фетопротеина. Семьям показано медико-генетическое консультирование и молекулярное подтверждение мутаций в гене FAH.