2) Х-сцепленным доминантным
3) аутосомно-доминантным
4) аутосомно-рецессивным (+)
Гипофосфатазия обусловлена патогенными вариантами гена ALPL, кодирующего тканенеспецифическую щелочную фосфатазу. При тяжелых перинатальных, младенческих и детских формах заболевание обычно наследуется аутосомно-рецессивно: клинические проявления возникают при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях, тогда как родители чаще являются бессимптомными гетерозиготными носителями. Для семьи это соответствует риску 25% рождения больного ребенка при каждой беременности, если оба родителя — носители вариантов в ALPL.
Недостаточность фермента нарушает гидролиз пирофосфата и других субстратов, ингибирующих минерализацию костной и зубной ткани. В результате развиваются рахитоподобные изменения скелета, размягчение костей, патологические переломы, задержка роста, краниосиностоз, ранняя потеря зубов с сохраненным корнем и мышечная слабость. Наиболее характерный лабораторный признак — стойкое снижение активности щелочной фосфатазы с учетом возрастных и половых референсных значений.
Для подтверждения диагноза выявляют повышенные концентрации пиридоксаль-5-фосфата и фосфоэтаноламина, а также патогенные варианты в ALPL. Несмотря на то что в учебной классификации гипофосфатазию относят преимущественно к аутосомно-рецессивным заболеваниям, для отдельных легких, особенно взрослых форм описано аутосомно-доминантное наследование, связанное с вариантами с доминантно-негативным эффектом. Поэтому тип наследования уточняют с учетом клинической формы, молекулярного результата и родословной.
| Аспект | Характеристика |
|---|---|
| Ген и белок | ALPL; тканенеспецифическая щелочная фосфатаза, экспрессируемая преимущественно в костной ткани, печени и почках. |
| Основной тип наследования | Аутосомно-рецессивный, особенно при перинатальной, младенческой и детской гипофосфатазии; поражаются лица обоих полов. |
| Молекулярный механизм | Биаллельные патогенные варианты снижают активность фермента, приводят к накоплению неорганического пирофосфата и нарушают минерализацию костей и зубов. |
| Ключевой лабораторный признак | Стойкое снижение активности щелочной фосфатазы ниже возрастной нормы; у детей особенно важно не использовать только взрослые референсные интервалы. |
| Дополнительные биохимические маркеры | Повышение пиридоксаль-5-фосфата и фосфоэтаноламина; эти показатели поддерживают диагноз при соответствующей клинической картине. |
| Типичные проявления | Рахитоподобная деформация скелета, остеомаляция, переломы, боль в костях, мышечная слабость, преждевременная потеря молочных или постоянных зубов. |
| Подтверждение и дифференциальная диагностика | Молекулярно-генетическое исследование ALPL в сочетании с клинико-биохимическими данными; необходимо отличать от дефицита витамина D, гипофосфатемического рахита и других причин низкой щелочной фосфатазы. |
Тяжесть гипофосфатазии варьирует от летальной перинатальной формы до малосимптомного взрослого варианта. При тяжелых формах и у детей может применяться ферментозаместительная терапия асфотазой альфа, а лечение переломов и деформаций требует междисциплинарного наблюдения. При выявлении патогенных вариантов необходимо медико-генетическое консультирование родственников и оценка риска повторного рождения больного ребенка. Назначение высоких доз витамина D и неорганических фосфатов без подтверждения диагноза может ухудшить состояние и не заменяет специфическую терапию.