2) Корнелии де Ланге
3) Цельвегера
4) Клиппеля – Фейля
Синдром Мартина–Белла, или синдром ломкой Х-хромосомы, относится к FMR1-ассоциированным заболеваниям с Х-сцепленным наследованием. Ген FMR1 локализован в области Xq27.3, поэтому мужчины, имеющие только одну Х-хромосому, обычно демонстрируют более выраженный фенотип. Наследование нередко описывают как Х-сцепленное доминантное с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, однако оно имеет особенности динамической мутации и не полностью соответствует простым менделевским схемам.
Основной молекулярный механизм — экспансия тринуклеотидных повторов CGG в 5′-нетранслируемой области гена FMR1. Полная мутация, как правило содержащая более 200 повторов, приводит к гиперметилированию промоторной области, подавлению транскрипции FMR1 и дефициту белка FMRP, участвующего в регуляции синаптической пластичности. Премутация включает приблизительно 55–200 повторов и может увеличиваться до полной мутации преимущественно при передаче от матери, что обусловливает феномен антиципации — более раннее или тяжелое проявление заболевания в последующих поколениях.
К типичным проявлениям относятся задержка психоречевого развития, интеллектуальные нарушения, расстройства аутистического спектра, дефицит внимания, удлиненное лицо, крупные ушные раковины и постпубертатный макроорхизм. У женщин клиническая выраженность варьирует вследствие случайной инактивации одной из Х-хромосом. Диагноз подтверждают целевым исследованием числа CGG-повторов и метилирования FMR1; стандартное экзомное секвенирование без специального анализа повторов может не выявить причинную экспансию.
| Синдром или молекулярная форма | Основные гены | Тип наследования | Ключевой дифференциальный признак |
|---|---|---|---|
| Синдром Мартина–Белла | FMR1 | Х-сцепленное, с динамической экспансией повторов | CGG-экспансия, дефицит FMRP, интеллектуальные и поведенческие нарушения; мужчины обычно поражены тяжелее |
| Синдром Корнелии де Ланге, наиболее частые формы | NIPBL, SMC3, RAD21, BRD4, MAU2 | Преимущественно аутосомно-доминантное, часто мутация de novo | Пренатальная задержка роста, характерные черты лица, гипертрихоз и редукционные дефекты конечностей |
| Х-сцепленные формы синдрома Корнелии де Ланге | SMC1A, HDAC8 | Х-сцепленное | Подтверждают патогенным вариантом соответствующего гена; фенотип может отличаться от классической формы |
| Спектр Цельвегера | Гены семейства PEX | Аутосомно-рецессивное | Нарушение биогенеза пероксисом, повышение очень длинноцепочечных жирных кислот, тяжелое мультисистемное поражение |
| Синдром Клиппеля–Фейля, доминантные формы | GDF6, GDF3 | Аутосомно-доминантное | Врожденное сращение шейных позвонков, ограничение движений шеи, низкая линия роста волос |
| Синдром Клиппеля–Фейля, рецессивная форма | MEOX1 | Аутосомно-рецессивное | Сегментационные аномалии шейных позвонков при наличии двух патогенных аллелей |
При медико-генетическом консультировании семьи с синдромом ломкой Х-хромосомы необходимо определять размер экспансии у матери и других родственников группы риска. Носительницы премутации имеют повышенный риск первичной недостаточности яичников, а у взрослых носителей обоих полов возможно развитие тремор-атактического синдрома, ассоциированного с ломкой Х-хромосомой. Мужчина не передает свою Х-хромосому сыновьям, но передает ее всем дочерям. Современная генетическая классификация также учитывает редкие Х-сцепленные формы синдрома Корнелии де Ланге, поэтому формулировка теста отражает прежде всего классическую учебную характеристику синдрома Мартина–Белла.