2) синдрома ониходистрофии, тугоухости (+)
3) синдрома Гетчинсона – Гилфорда
4) синдрома Шегрена – Ларссона
Ген ATP6V1B2 кодирует субъединицу B2 V1-домена вакуолярной H+-АТФазы, участвующей в закислении внутриклеточных органелл, работе синаптических везикул и поддержании функций клеток кожи, ногтевого аппарата и костной ткани. Патогенные, чаще гетерозиготные миссенс-варианты нарушают работу протонной помпы и приводят к синдрому глухоты и ониходистрофии (deafness-onychodystrophy syndrome, DDON).
Клиническое ядро синдрома составляют врождённая или ранняя двусторонняя сенсоневральная тугоухость и дистрофия ногтей: гипоплазия, расслоение, деформация или отсутствие ногтевых пластинок. Возможны гипогидроз, аномалии дистальных фаланг и других костей, задержка интеллектуального развития, эпилептические приступы. Диагноз подтверждают выявлением патогенного или вероятно патогенного варианта в ATP6V1B2 при секвенировании панели генов, экзома или генома; аудиологическое исследование и оценка ногтей и скелета помогают определить фенотипическую согласованность.
Остальные варианты соответствуют заболеваниям с иными молекулярными причинами и ведущими проявлениями. Нейрокожный меланоз связан преимущественно с соматическими вариантами NRAS или BRAF и характеризуется крупными врождёнными меланоцитарными невусами и лептоменингеальным меланозом. Синдром Гетчинсона—Гилфорда обусловлен патогенным вариантом LMNA, а синдром Шегрена—Ларссона — дефектом ALDH3A2.
| Синдром или заболевание | Основной ген | Ключевые клинические признаки | Диагностический ориентир |
|---|---|---|---|
| Синдром глухоты и ониходистрофии (DDON) | ATP6V1B2 | Сенсоневральная тугоухость, дистрофия или аплазия ногтей, иногда остеодистрофия, гипогидроз, интеллектуальная недостаточность и судороги | Патогенный вариант ATP6V1B2, обычно гетерозиготный; аутосомно-доминантный тип, нередко de novo |
| DOORS-синдром | TBC1D24 | Глухота, ониходистрофия, остеодистрофия, задержка развития и эпилепсия | Фенотипически сходен с DDON, но чаще имеет аутосомно-рецессивное наследование и связан с TBC1D24 |
| Нейрокожный меланоз | NRAS, реже BRAF | Гигантские или множественные врождённые меланоцитарные невусы, возможное поражение лептоменингеальных оболочек | Осмотр кожи, МРТ головного мозга; часто выявляются постзиготные соматические варианты |
| Синдром Гетчинсона—Гилфорда | LMNA | Прогрессирующее преждевременное старение, задержка роста, липодистрофия, сосудистые осложнения | Типичный вариант LMNA с образованием патологического белка прогерина |
| Синдром Шегрена—Ларссона | ALDH3A2 | Врожденный ихтиоз, спастический парапарез или диплегия, интеллектуальные нарушения, кристаллическая макулопатия | Аутосомно-рецессивный дефицит альдегиддегидрогеназы жирных альдегидов |
| Изолированная наследственная тугоухость | Различные гены, включая GJB2 и ATP6V1B1 | Преимущественно снижение слуха без характерной ониходистрофии | Наличие поражения ногтей и скелета направляет диагностику именно к ATP6V1B2 |
Таким образом, сочетание ранней сенсоневральной тугоухости с выраженной ониходистрофией является наиболее специфичной клинической подсказкой в пользу дефекта ATP6V1B2. При наличии задержки развития, судорог или костных аномалий спектр проявлений синдрома расширяется, но молекулярное подтверждение остаётся обязательным. Генетическое заключение должно учитывать классификацию варианта по стандартам ACMG/AMP и соответствие выявленного варианта клиническому фенотипу.