2) фенилаланина
3) глютамина
4) тирозина
Изовалериановая ацидемия относится к органическим ацидемиям и нарушениям катаболизма аминокислот с разветвлённой цепью. В норме лейцин последовательно превращается в α-кетоизокапроновую кислоту, изовалерил-КоА и далее — в 3-метилкротонил-КоА. Последнюю реакцию катализирует митохондриальная флавинзависимая изовалерил-КоА-дегидрогеназа, поэтому её недостаточность избирательно нарушает обмен лейцина.
При блокировании этого этапа накапливаются изовалерил-КоА и токсичные производные изовалериановой кислоты. Метаболическая декомпенсация проявляется рвотой, угнетением сознания, кетозом, метаболическим ацидозом с увеличенной анионной разницей, гипераммониемией и характерным запахом потных ног . Криз обычно провоцируется инфекцией, голоданием, избыточным поступлением белка или другим состоянием, усиливающим белковый катаболизм.
Для лабораторного подтверждения определяют повышение C5-ацилкарнитина в сухом пятне крови, а в моче выявляют изовалерилглицин и 3-гидроксиизовалериановую кислоту. Диагноз подтверждают обнаружением биаллельных патогенных вариантов гена IVD. При интерпретации неонатального скрининга необходимо исключать другие причины повышения C5, поскольку тандемная масс-спектрометрия не всегда различает структурно близкие ацилкарнитины.
| Состояние | Нарушенный метаболический путь | Ключевой скрининговый показатель | Дифференциальный диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Изовалериановая ацидемия | Катаболизм лейцина; дефицит изовалерил-КоА-дегидрогеназы | Повышение C5-ацилкарнитина | Изовалерилглицин и 3-гидроксиизовалериановая кислота в моче, варианты гена IVD |
| 2-метилбутирилглицинурия | Катаболизм изолейцина; дефицит короткоцепочечной/разветвлённоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы | Повышение C5-ацилкарнитина | Преимущественное повышение 2-метилбутирилглицина, отсутствие типичного профиля изовалериановой ацидемии |
| Экзогенное поступление пивалата | Метаболического дефекта нет | Ложное повышение C5 за счёт пивалоилкарнитина | Приём пивалатсодержащих препаратов или применение соответствующих кремов; специфические органические кислоты не выявляются |
| Множественная ацил-КоА-дегидрогеназная недостаточность | Нарушение окисления нескольких групп ацил-КоА | Повышение нескольких ацилкарнитинов разной длины | Широкий профиль ацилкарнитинов и множественные органические кислоты, а не изолированное повышение C5 |
| Болезнь кленового сиропа | Общий ранний этап распада лейцина, изолейцина и валина | Повышение аминокислот с разветвлённой цепью | Выраженное повышение лейцина и аллоизолейцина; характерный сладковатый запах биологических жидкостей |
| Недостаточность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы | Более поздний этап катаболизма лейцина | Повышение C5-OH, а не C5 | 3-метилкротонилглицин и 3-гидроксиизовалериановая кислота при отсутствии изовалерилглицина |
Длительное лечение направлено на ограничение поступления лейцина при сохранении достаточной энергетической и белковой обеспеченности. Карнитин и глицин связывают токсичные метаболиты с образованием выводимых конъюгатов — изовалерилкарнитина и изовалерилглицина. Во время метаболического криза временно ограничивают естественный белок, подавляют катаболизм высококалорийным введением глюкозы и корректируют ацидоз, электролитные нарушения и гипераммониемию. Раннее выявление при неонатальном скрининге и профилактика голодания значительно уменьшают риск неврологических осложнений.