2) KRAS, NRAS, BRAF
3) BRCA1, BRCA2
4) MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2
RB1 и TP53 являются классическими генами-супрессорами опухолевого роста, продукты которых непосредственно ограничивают клеточную пролиферацию и предотвращают размножение клеток с повреждённой ДНК. Белок ретинобластомы pRB связывает транскрипционные факторы семейства E2F и блокирует переход клетки из G1-фазы в S-фазу. При инактивации RB1 этот контроль утрачивается, вследствие чего клетка беспрепятственно вступает в репликацию ДНК.
Белок p53, кодируемый геном TP53, активируется в ответ на повреждение генома, онкогенный стресс и другие неблагоприятные воздействия. Через индукцию ингибитора циклинзависимых киназ p21 он вызывает остановку клеточного цикла, обеспечивая возможность репарации ДНК; при необратимом повреждении запускает апоптоз или клеточное старение. Для большинства генов-супрессоров характерна потеря функции, а на клеточном уровне опухолевый эффект обычно возникает после инактивации обеих аллелей — согласно модели двух ударов Кнудсона.
KRAS, NRAS и BRAF относятся к протоонкогенам сигнального пути RAS–RAF–MEK–ERK: опухолевый рост вызывают активирующие мутации одной аллели, постоянно поддерживающие пролиферативный сигнал. Следует учитывать, что BRCA1, BRCA2 и гены системы репарации неспаренных оснований также функционально относятся к опухолевым супрессорам, но преимущественно к группе генов сохранения стабильности генома — caretaker -генов. Поэтому отмеченная пара представляет наиболее типичные супрессоры, непосредственно контролирующие клеточный цикл, апоптоз и пролиферацию.
| Гены или группа генов | Функциональный класс | Основной механизм | Тип опухолевого нарушения |
|---|---|---|---|
| RB1 | Ген-супрессор, gatekeeper | Торможение перехода G1/S посредством связывания E2F | Инактивирующие мутации, делеции, потеря гетерозиготности |
| TP53 | Ген-супрессор, gatekeeper | Остановка клеточного цикла, апоптоз, сенесценция, контроль повреждений ДНК | Потеря функции; возможен доминантно-негативный эффект мутантного p53 |
| BRCA1, BRCA2 | Гены-супрессоры, caretaker | Гомологичная рекомбинационная репарация двунитевых разрывов ДНК | Дефект репарации и геномная нестабильность; характерна потеря второй аллели |
| MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Гены-супрессоры системы mismatch repair | Исправление ошибочно спаренных нуклеотидов после репликации | Микросателлитная нестабильность и накопление соматических мутаций |
| KRAS, NRAS | Протоонкогены | Передача митогенного сигнала через активную GTP-связанную форму RAS | Активирующая мутация одной аллели, вызывающая постоянную активацию сигнального пути |
| BRAF | Протоонкоген | Активация серин-треониновой киназы каскада MAPK | Активирующие мутации, наиболее известная — p.Val600Glu |
| Наследственные синдромы | Герминальная предрасположенность | Наследование одной дефектной аллели с последующей соматической инактивацией второй | Ретинобластома, синдром Ли–Фраумени, наследственный рак молочной железы и яичников, синдром Линча |
Разграничение генов-супрессоров и онкогенов основано прежде всего на характере функционального изменения: для супрессоров типична утрата защитной функции, а для онкогенов — приобретение или усиление активности. Наследственная патогенная мутация гена-супрессора создаёт предрасположенность к опухоли, но для трансформации конкретной клетки обычно требуется дополнительное соматическое событие. Выявление таких нарушений имеет значение для оценки наследственного риска, организации наблюдения родственников и выбора таргетной терапии. Например, опухоли с дефицитом BRCA-зависимой репарации могут быть чувствительны к ингибиторам PARP, а новообразования с дефицитом mismatch repair — к иммунным контрольным ингибиторам.