2) атаксия-телеангиэктазия
3) анемия Фанкони
4) синдром Эллерса – Данлоса (+)
Синдромы хромосомной нестабильности представляют собой наследственные заболевания, обусловленные дефектами репарации ДНК, поддержания структуры хроматина или контроля клеточного ответа на повреждение генома. Для них характерны повышенная частота спонтанных или индуцированных хромосомных разрывов, чувствительность к ионизирующему излучению и мутагенам, иммунодефицит, преждевременное старение, задержка развития и высокий риск злокачественных опухолей.
Синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия и анемия Фанкони относятся к классическим синдромам хромосомной нестабильности. При синдроме Блума нарушена функция хеликазы BLM, что приводит к резко повышенной частоте сестринских хроматидных обменов. При атаксии-телеангиэктазии дефект белка ATM нарушает репарацию двунитевых разрывов ДНК; клинически характерны мозжечковая атаксия, телеангиэктазии, иммунодефицит и повышенный уровень альфа-фетопротеина. При анемии Фанкони нарушена Fanconi-анемия/BRCA-зависимая система межцепочечных сшивок ДНК, что сопровождается костномозговой недостаточностью, врождёнными аномалиями и предрасположенностью к опухолям.
Синдром Элерса—Данлоса не относится к этой группе, поскольку его основу составляет дефект структуры или биосинтеза коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, а не первичное нарушение репарации ДНК. Диагностическими признаками являются генерализованная гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи, атрофические рубцы, лёгкое образование гематом; при некоторых подтипах выявляются сосудистые или висцеральные осложнения. В зависимости от формы заболевание связано с вариантами генов COL5A1, COL5A2, COL3A1, PLOD1, TNXB и других, однако типичная цитогенетическая нестабильность для синдрома Элерса—Данлоса не является диагностическим критерием.
| Синдром | Основной молекулярный дефект | Характерные проявления | Диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Синдром Блума | Биаллельные варианты BLM; нарушение работы RecQ-хеликазы | Задержка роста, телеангиэктазии, фоточувствительность, иммунные нарушения, раннее развитие опухолей | Резкое увеличение частоты сестринских хроматидных обменов |
| Атаксия-телеангиэктазия | Биаллельные варианты ATM; дефект ответа на двунитевые разрывы ДНК | Прогрессирующая мозжечковая атаксия, телеангиэктазии, иммунодефицит, повышенная радиочувствительность | Повышенный альфа-фетопротеин, снижение ATM, хромосомные перестройки, особенно с участием хромосом 7 и 14 |
| Анемия Фанкони | Нарушение Fanconi-анемия/BRCA-пути репарации межцепочечных сшивок ДНК | Панцитопения, пороки конечностей и почек, гиперпигментация, микроцефалия, опухолевая предрасположенность | Повышенная ломкость хромосом после воздействия митомицина C или диэпоксибутана |
| Синдром Nijmegen breakage | Дефект NBN; нарушение репарации двунитевых разрывов ДНК | Микроцефалия, задержка роста, иммунодефицит, рецидивирующие инфекции, лимфоидные опухоли | Хромосомные перестройки и повышенная чувствительность к ионизирующему излучению |
| Синдром Элерса—Данлоса | Дефекты коллагена, его модификации или белков внеклеточного матрикса | Гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи, патологическое рубцевание, гематомы; при сосудистом типе — риск разрыва сосудов | Клинические критерии подтипа и молекулярно-генетическое подтверждение; специфическая хромосомная ломкость не характерна |
Таким образом, ключевым отличием синдрома Элерса—Данлоса является поражение соединительной ткани при отсутствии ведущего дефекта систем репарации ДНК. При подозрении на синдром хромосомной нестабильности выбор теста определяется предполагаемым заболеванием: применяются анализ индуцированной хромосомной ломкости, оценка сестринских хроматидных обменов, исследование радиочувствительности и секвенирование соответствующего гена или панели генов. Для синдрома Элерса—Данлоса приоритет имеют фенотипическая оценка, эхокардиография и сосудистая визуализация по показаниям, а также генетическое консультирование.