2) NSD1
3) RAI1
4) CREBBP (+)
Синдром Рубинштейна—Тейби связан прежде всего с гетерозиготными патогенными вариантами в гене CREBBP, расположенном в области 16p13.3. Этот ген кодирует белок CBP — транскрипционный коактиватор и гистонацетилтрансферазу, участвующую в регуляции экспрессии множества генов, эмбриональном развитии и созревании нервной системы. Потеря функции одной копии CREBBP приводит к гаплонедостаточности и нарушению транскрипционной регуляции; возможной причиной также бывает микроделеция 16p13.3.
Типичный фенотип включает задержку психомоторного и речевого развития, интеллектуальную недостаточность, постнатальную задержку роста, характерные черты лица и патогномонично широкие большие пальцы кистей и первые пальцы стоп. Могут выявляться врождённые пороки сердца, нарушения зрения и слуха, скелетные аномалии, крипторхизм и судорожный синдром. Реже сходный клинический синдром обусловлен патогенными вариантами EP300, поэтому отрицательный анализ CREBBP не исключает диагноз.
Диагноз устанавливают на основании клинического фенотипа с подтверждением молекулярно-генетическим исследованием: секвенированием CREBBP и анализом делеций/дупликаций методом MLPA или хромосомного микроматричного анализа. Варианты в генах NSD1, RAI1 и UBE3A характерны для других синдромов и используются при дифференциальной диагностике. Следует отметить, что корректное обозначение гена из соответствующего варианта — UBE3A, а не UBEA3 .
| Синдром | Основной ген или механизм | Ключевые клинические признаки | Диагностический подход |
|---|---|---|---|
| Рубинштейна—Тейби | CREBBP; реже EP300, гаплонедостаточность | Широкие большие пальцы кистей и стоп, задержка развития, характерное лицо, низкорослость | Секвенирование CREBBP/EP300, поиск делеций и дупликаций |
| Сотоса | NSD1, нарушение регуляции хроматина | Пренатальный и постнатальный избыточный рост, макроцефалия, задержка развития, характерное лицо | Исследование NSD1 и 5q35 при соответствующем фенотипе |
| Смит—Магенис | RAI1 или делеция 17p11.2 | Интеллектуальная недостаточность, нарушения сна, стереотипии, поведенческие особенности, брахидактилия | Анализ RAI1 и хромосомный микроматричный анализ |
| Ангельмана | UBE3A, преимущественно нарушение материнской экспрессии в 15q11–q13 | Тяжёлая задержка речи, атаксия, эпилепсия, частый смех или улыбка, микроцефалия | Метилирование 15q11–q13, затем анализ UBE3A |
| Молекулярное подтверждение синдрома Рубинштейна—Тейби | Патогенный вариант или делеция с утратой функции | Сочетание характерного фенотипа с нейроразвитием и аномалиями больших пальцев | Выявление варианта, соответствующего критериям патогенности ACMG/AMP, с учётом клинических данных |
Большинство патогенных вариантов при синдроме Рубинштейна—Тейби возникают de novo, однако при подтверждённом заболевании необходимы генетическое консультирование и оценка риска для семьи. Лечение является симптоматическим и включает раннюю коррекцию нарушений развития, наблюдение невролога, кардиолога, офтальмолога, оториноларинголога и ортопеда. Прогноз определяется выраженностью интеллектуальных нарушений, врождённых пороков и эпилепсии. Ведение пациента должно включать регулярный мониторинг роста, питания, слуха, зрения и соматических осложнений.