2) ATR-киназы
3) АТМ-киназы (+)
4) белок р53
Отмеченный вариант связан с геном ATM, биаллельные патогенные варианты которого вызывают атаксию-телеангиэктазию (синдром Луи–Бар). ATM-кодируемая серин/треониновая киназа активируется преимущественно при двунитевых разрывах ДНК после их распознавания комплексом MRN (MRE11–RAD50–NBN). Далее ATM фосфорилирует H2AX, CHK2, p53 и другие белки, обеспечивая остановку клеточного цикла, репарацию повреждения или элиминацию клетки.
Для атаксии-телеангиэктазии характерны прогрессирующая мозжечковая атаксия, нарушения координации движений, глазодвигательная апраксия, кожные телеангиэктазии, иммунодефицит с рецидивирующими инфекциями и повышенная чувствительность к ионизирующему излучению. В диагностике имеют значение повышенный уровень альфа-фетопротеина, снижение или отсутствие ATM-белка либо его киназной активности, хромосомная нестабильность и признаки атрофии мозжечка по данным МРТ.
В формулировке задания, вероятно, допущена терминологическая неточность: первичным сенсором одноцепочечных разрывов и участков одноцепочечной ДНК является преимущественно PARP1, а ATR активируется при накоплении одноцепочечной ДНК, покрытой RPA, особенно в условиях репликационного стресса. ATM может подключаться к таким повреждениям косвенно, если они преобразуются в двунитевые разрывы во время репликации. Однако именно связь дефекта соответствующей киназы с наследственной атаксиетелеангиэктазией указывает на ATM.
| Компонент | Основной тип повреждения или сигнала | Ключевой механизм | Наследственное заболевание или клиническая ассоциация | Диагностические ориентиры |
|---|---|---|---|---|
| ATM-киназа | Двунитевые разрывы ДНК | Активация через MRN; фосфорилирование H2AX, CHK2, p53; контроль клеточного цикла | Атаксия-телеангиэктазия | Атаксия, телеангиэктазии, иммунодефицит, высокий АФП, радиочувствительность |
| ATR-киназа | Одноцепочечная ДНК, репликационные вилки, репликационный стресс | Сигналинг через RPA и CHK1; стабилизация репликационной вилки | ATR-ассоциированные синдромы, включая синдром Секкеля | Микроцефалия, задержка роста, признаки преждевременного старения; классическая атаксия-телеангиэктазия нехарактерна |
| PARP1/PARP2 | Одноцепочечные разрывы и повреждения оснований | Поли-АДФ-рибозилирование белков и привлечение факторов BER/SSBR | Не являются типичной причиной наследственной атаксии | Участие в базовой эксцизионной репарации; клинически важны как мишени ингибиторов PARP |
| p53 | Не сенсор, а эффектор ответа на повреждение ДНК | Индукция остановки цикла, репарации, сенесценции или апоптоза | Синдром Ли–Фраумени при патогенных вариантах TP53 | Множественные опухоли в молодом возрасте и семейный онкологический анамнез |
| Топоизомераза II | Топологические перегрузки и декatenация ДНК | Временное образование и последующее воссоединение двунитевых разрывов | Не является классическим сенсором повреждений и причиной атаксии-телеангиэктазии | Нарушение функции повышает риск хромосомных перестроек и геномной нестабильности |
| Комплекс MRN | Начальное распознавание двунитевых разрывов | Связывание концов ДНК, их обработка и рекрутирование ATM | Синдромы с фенотипом, близким к атаксии-телеангиэктазии | Атаксия, микроцефалия, иммунные нарушения, хромосомная нестабильность |
При подозрении на атаксию-телеангиэктазию показано молекулярно-генетическое исследование ATM с поиском точечных вариантов и крупных делеций или дупликаций. До подтверждения диагноза следует по возможности избегать ненужных рентгенологических исследований и учитывать повышенную радиочувствительность при выборе лечения. Ведение пациента включает оценку иммунного статуса, неврологическое и онкологическое наблюдение, контроль функции легких и генетическое консультирование семьи. Тип наследования аутосомно-рецессивный, поэтому при носительстве патогенных вариантов обоими родителями риск заболевания для каждого ребенка составляет 25%.