2) хорею Гентингтона (+)
3) серповидно-клеточную анемию
4) фенилкетонурию
Хорея Гентингтона обусловлена динамической мутацией — экспансией тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT на хромосоме 4p16.3. Повтор CAG кодирует глутамин, поэтому его патологическое удлинение приводит к формированию белка хантингтина с расширенным полиглутаминовым участком. Мутантный белок приобретает токсические свойства, нарушает транскрипцию, внутриклеточный транспорт и функцию митохондрий, вызывая преимущественную дегенерацию нейронов полосатого тела и коры больших полушарий.
Заболевание наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется феноменом антиципации: в последующих поколениях симптомы могут возникать раньше и протекать тяжелее вследствие дальнейшего увеличения числа повторов. Наиболее выраженная нестабильность экспансии наблюдается при передаче мутантного аллеля от отца. Клинически типичны прогрессирующие хореические гиперкинезы, психические и поведенческие расстройства, а также постепенное снижение когнитивных функций.
Молекулярно-генетическая диагностика основана на определении количества CAG-повторов в гене HTT. Аллели с 36–39 повторами характеризуются неполной пенетрантностью, тогда как наличие 40 и более повторов обычно связано с развитием заболевания; очень крупные экспансии часто обусловливают ювенильную форму. Другие перечисленные наследственные болезни возникают вследствие иных типов мутаций и не относятся к классическим заболеваниям экспансии тринуклеотидов.
| Заболевание или категория | Генетический механизм | Тип наследования | Дифференциальный признак |
|---|---|---|---|
| Хорея Гентингтона | Экспансия CAG-повторов в гене HTT | Аутосомно-доминантный | Хорея, психические нарушения, деменция, антиципация |
| Нормальный аллель HTT | Не более 26 CAG-повторов | Не связан с заболеванием | Стабильная передача без клинических проявлений |
| Промежуточный аллель HTT | 27–35 CAG-повторов | Носитель обычно здоров | Возможна экспансия повтора у потомства |
| Аллель с неполной пенетрантностью | 36–39 CAG-повторов | Аутосомно-доминантный | Заболевание развивается не у всех носителей |
| Серповидно-клеточная анемия | Точечная миссенс-мутация в гене HBB | Аутосомно-рецессивный | Образование гемоглобина S и серповидная деформация эритроцитов |
| Фенилкетонурия | Патогенные варианты гена PAH, вызывающие дефицит фенилаланингидроксилазы | Аутосомно-рецессивный | Гиперфенилаланинемия, выявляемая при неонатальном скрининге |
| Синдром Барде—Бидля | Биаллельные варианты генов, кодирующих белки первичных ресничек | Преимущественно аутосомно-рецессивный | Пигментная дистрофия сетчатки, полидактилия, ожирение и поражение почек |
Определение числа CAG-повторов имеет диагностическое и прогностическое значение, однако не позволяет точно предсказать возраст дебюта у конкретного носителя. Генетическое тестирование бессимптомных совершеннолетних лиц проводят только после подробного медико-генетического консультирования и получения информированного согласия. Пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика возможна в семьях с установленным патогенным аллелем. Этиотропного лечения заболевания пока нет, поэтому терапия направлена на коррекцию гиперкинезов, психических нарушений и поддержание функциональной самостоятельности пациента.