2) фенилаланингидроксилазы (+)
3) галактозидазы
4) дигидроптеридинредуктазы
Классическая фенилкетонурия обусловлена патогенными вариантами гена PAH, кодирующего фенилаланингидроксилазу. Этот фермент превращает фенилаланин в тирозин при участии тетрагидробиоптерина (BH4) как кофактора. При его недостаточности фенилаланин накапливается в крови и тканях, а образование тирозина снижается; избыток фенилаланина и его метаболитов оказывает нейротоксическое действие, особенно на развивающуюся центральную нервную систему.
Без раннего лечения заболевание может проявляться тяжелой задержкой психомоторного и интеллектуального развития, судорогами, экзематозным дерматитом, гипопигментацией кожи и волос, а также характерным мышиным запахом. Основой диагностики служит неонатальный скрининг с определением фенилаланина в сухом пятне крови, а подтверждение проводят по концентрации фенилаланина и тирозина в плазме, их соотношению и результатам молекулярно-генетического исследования. Дефекты обмена BH4, включая недостаточность дигидроптеридинредуктазы, также вызывают гиперфенилаланинемию, но относятся к нетипичным формам и требуют дополнительного исследования птеринов и активности фермента.
| Состояние | Первичный дефект | Биохимическая особенность | Диагностические ориентиры | Основной принцип лечения |
|---|---|---|---|---|
| Классическая фенилкетонурия | Недостаточность фенилаланингидроксилазы, мутации PAH | Выраженное повышение фенилаланина, снижение образования тирозина | Высокий фенилаланин при нормальном или близком к норме профиле птеринов | Пожизненное ограничение фенилаланина, специализированные смеси, контроль тирозина; у части пациентов — сапроптерин |
| Мягкая гиперфенилаланинемия вследствие дефекта PAH | Сохраняющаяся остаточная активность фермента | Умеренное повышение фенилаланина | Стабильные показатели при наблюдении, менее выраженный биохимический дефект | Диетотерапия по уровню фенилаланина и регулярный лабораторный контроль |
| Дефекты синтеза BH4 | Нарушение синтеза тетрагидробиоптерина | Гиперфенилаланинемия в сочетании с дефицитом нейромедиаторов | Изменение профиля птеринов, возможное отсутствие достаточного ответа на одну только диету | BH4, заместительная терапия предшественниками дофамина и серотонина |
| Недостаточность дигидроптеридинредуктазы | Нарушение регенерации BH4 | Повышение фенилаланина и нарушение синтеза дофамина и серотонина | Сниженная активность фермента в эритроцитах, характерные изменения птеринов | BH4 и коррекция дефицита нейромедиаторов; одной диеты недостаточно |
| Нормальный обмен фенилаланина | Сохранная активность PAH и обмена BH4 | Фенилаланин находится в возрастном референсном диапазоне | Отрицательный или нормализующийся результат неонатального скрининга | Специальное лечение не требуется |
| Вторичная гиперфенилаланинемия | Не является первичным дефектом PAH | Изменения аминокислотного профиля при заболеваниях печени, недоношенности или иных состояниях | Оценка функции печени, питания, сопутствующих метаболических показателей | Лечение основного состояния и повторная оценка аминокислотного профиля |
Раннее выявление фенилкетонурии принципиально важно, поскольку начало диетотерапии в первые недели жизни позволяет предотвратить необратимое поражение мозга. При интерпретации результатов необходимо учитывать возраст, срок гестации, питание и динамику концентрации фенилаланина. Генетическое подтверждение уточняет вариант заболевания и помогает проводить семейное консультирование. Таким образом, именно дефект фенилаланингидроксилазы определяет классическую форму фенилкетонурии, тогда как нарушения обмена BH4 формируют отдельную группу гиперфенилаланинемий.