2) тирозинемии тип 2
3) тирозинемии тип 1 (+)
4) порфирии
Повышение концентрации сукцинилацетона характерно для тирозинемии I типа — аутосомно-рецессивного заболевания, обусловленного биаллельными патогенными вариантами гена FAH и дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы. Этот фермент катализирует конечный этап катаболизма тирозина — расщепление фумарилацетоацетата до фумарата и ацетоацетата. При блоке реакции накапливаются фумарилацетоацетат и родственные токсичные метаболиты, из которых образуется сукцинилацетон; поэтому его повышение в крови и моче является высокоспецифичным биохимическим маркером тирозинемии I типа.
Токсические метаболиты повреждают преимущественно печень и проксимальные почечные канальцы, что проявляется печёночной недостаточностью, тубулопатией, гипофосфатемическим рахитом и повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы. Сукцинилацетон дополнительно ингибирует δ-аминолевулинатдегидратазу (порфобилиногенсинтазу) в пути синтеза гема, вызывая накопление δ-аминолевулиновой кислоты и порфириеподобные нейровисцеральные кризы. Это объясняет клиническое сходство отдельных проявлений тирозинемии I типа с острыми порфириями, хотя при истинной острой перемежающейся порфирии сукцинилацетон не является патологическим метаболитом.
| Состояние | Основной дефект | Сукцинилацетон | Характерные признаки |
|---|---|---|---|
| Тирозинемия I типа | Дефицит FAH, нарушение конечного этапа распада тирозина | Повышен в крови и моче | Поражение печени и почек, рахит, неврологические кризы, риск гепатоцеллюлярной карциномы |
| Тирозинемия II типа | Дефицит тирозинаминотрансферазы, ген TAT | Не повышен | Выраженная гипертирозинемия, кератит, светобоязнь, болезненный ладонно-подошвенный гиперкератоз |
| Тирозинемия III типа | Дефицит 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, ген HPD | Не повышен | Гипертирозинемия; возможны атаксия, судороги и нарушения нейроразвития; накапливаются 4-гидроксифенильные метаболиты |
| Транзиторная гипертирозинемия новорождённых | Функциональная незрелость ферментов метаболизма тирозина, чаще у недоношенных | Не является характерным маркером | Повышение тирозина без специфического накопления сукцинилацетона |
| Острая перемежающаяся порфирия | Дефицит гидроксиметилбилансинтазы, ген HMBS | Не повышен | Острые нейровисцеральные приступы; диагностически значимо повышение порфобилиногена в моче |
| АЛК-дегидратазная порфирия | Дефицит δ-аминолевулинатдегидратазы | Не является первичным метаболитом заболевания | Повышение δ-аминолевулиновой кислоты; биохимически напоминает эффект ингибирования этого фермента сукцинилацетоном |
Определение сукцинилацетона методом тандемной масс-спектрометрии используется как основной биохимический подход к неонатальному скринингу тирозинемии I типа, поскольку концентрация самого тирозина может быть недостаточно специфичной и не всегда повышается сразу после рождения. Лечение нитизиноном блокирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу выше патологического метаболического блока и резко уменьшает образование фумарилацетоацетата и сукцинилацетона. На фоне терапии необходимо ограничение фенилаланина и тирозина в рационе, поскольку нитизинон закономерно повышает уровень тирозина. Раннее выявление и начало лечения существенно снижают риск тяжёлого поражения печени, почек и неврологических осложнений.