2) гепатоцеребральному (+)
3) нейрогастроинтестинальному
4) энцефаломиопатическому
Мутации DGUOK являются причиной аутосомно-рецессивного гепатоцеребрального синдрома истощения митохондриальной ДНК, также обозначаемого как MDS3. Ген кодирует митохондриальную дезоксигуанозинкиназу — фермент спасательного пути образования дезоксинуклеотидов, необходимых для репликации митохондриальной ДНК. Дефицит фермента нарушает поддержание митохондриального пула нуклеотидов, вызывает выраженное снижение числа копий митохондриальной ДНК и вторичную недостаточность окислительного фосфорилирования.
Наиболее уязвимыми органами становятся печень и головной мозг, поэтому заболевание обычно манифестирует в неонатальном или раннем детском возрасте холестазом, повышением активности трансаминаз, гипогликемией, лактатацидозом и прогрессирующей печёночной недостаточностью. При гепатоцеребральном варианте присоединяются гипотония, задержка психомоторного развития, нистагм, судороги или другие признаки энцефалопатии. В отдельных случаях преобладает изолированное поражение печени, однако сочетание печёночных и неврологических проявлений наиболее характерно для дефектов DGUOK.
Подтверждение диагноза основано на выявлении двух патогенных или вероятно патогенных вариантов DGUOK при секвенировании, дополненном оценкой уровня митохондриальной ДНК в поражённой ткани и исследованием активности дыхательной цепи. Степень истощения митохондриальной ДНК имеет тканевую зависимость, поэтому нормальный показатель в крови не исключает заболевания; при необходимости исследуют ткань печени или мышцу. Такая клинико-молекулярная и биохимическая совокупность отличает гепатоцеребральный синдром от преимущественно миопатических, энцефаломиопатических и нейрогастроинтестинальных форм.
| Фенотип синдрома | Наиболее характерные гены | Преимущественное поражение | Клинические ориентиры |
|---|---|---|---|
| Гепатоцеребральный | DGUOK, MPV17, POLG, TWNK | Печень и головной мозг | Холестаз, печёночная недостаточность, лактатацидоз, гипотония, задержка развития, судороги |
| Миопатический | TK2, SLC25A4 | Скелетные мышцы, иногда дыхательная мускулатура | Прогрессирующая мышечная слабость, гипотония, дыхательная недостаточность, обычно без ведущего поражения печени |
| Энцефаломиопатический | FBXL4, SUCLA2, SUCLG1 | Головной мозг и мышцы | Тяжёлая задержка развития, гипотония, энцефалопатия, лактатацидоз, мышечная слабость |
| Нейрогастроинтестинальный | TYMP | Периферическая и вегетативная нервная система, желудочно-кишечный тракт | Офтальмопарез или птоз, нейропатия, тяжёлая кишечная дисмотильность, кахексия; типичнее подростковый или взрослый дебют |
| Молекулярный критерий | Для гепатоцеребральной формы — биаллельные варианты в DGUOK | Подтверждает наследственный характер | При аутосомно-рецессивном наследовании риск повторения в семье составляет 25% для каждой беременности |
| Биохимический критерий | Снижение числа копий митохондриальной ДНК | Выражен преимущественно в поражённой ткани | Сочетается с дефектами комплексов дыхательной цепи, лактатацидозом и признаками нарушения окислительного фосфорилирования |
Лечение включает поддерживающую терапию печёночной недостаточности, коррекцию гипогликемии и метаболических нарушений, противосудорожное и нутритивное сопровождение по показаниям. Трансплантация печени может рассматриваться при преимущественно печёночном варианте, но требует оценки выраженности неврологического поражения и системного характера болезни. После установления молекулярного диагноза необходимы генетическое консультирование семьи, обследование родственников и обсуждение пренатальной или преимплантационной диагностики.