2) внуков при передаче премутации дочерям (+)
3) сыновей
4) дочерей
Аллель FMR1 с 60–200 повторами CGG относится к премутации. У мужчины она обычно не вызывает синдром ломкой Х-хромосомы, поскольку премутация, как правило, не приводит к полной транскрипционной инактивации гена; однако у носителей возможны ассоциированные состояния, прежде всего синдром тремора/атаксии, связанный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS). Ключевое значение имеет нестабильность премутации при передаче через женскую зародышевую линию: в ооцитах число повторов может значительно увеличиться и превысить порог полной мутации.
Мужчина передаёт дочерям свою единственную X-хромосому, поэтому все его дочери получают содержащий премутацию аллель FMR1. В дальнейшем при созревании их яйцеклеток возможна экспансия CGG-повторов до полной мутации, обычно более 200 повторов, сопровождающейся гиперметилированием промоторной области и подавлением синтеза белка FMRP. Если такая полная мутация передаётся детям дочери-носительницы, у них может развиться синдром ломкой Х-хромосомы; вероятность и выраженность экспансии зависят от длины премутации и наличия стабилизирующих AGG-вставок.
Сыновья мужчины-носителя получают от него Y-хромосому, поэтому его премутация им непосредственно не передаётся. Следовательно, повышенный риск рождения больных потомков возникает не у детей мужчины непосредственно, а у следующего поколения — через дочерей, ставших носительницами нестабильного аллеля.
| Состояние аллеля FMR1 | Число CGG-повторов | Основная характеристика | Особенности наследования |
|---|---|---|---|
| Нормальный аллель | Примерно 5–44 | Стабильный диапазон, нормальная экспрессия FMR1 | Патологическая экспансия при передаче обычно не происходит |
| Промежуточный, или серый , аллель | 45–54 | Клинически обычно бессимптомен | Возможна нестабильность при передаче, но переход в полную мутацию маловероятен |
| Премутация | 55–200 | Повышенная транскрипция мутантного аллеля; возможны FXTAS и у женщин FXPOI | Особенно нестабильна при передаче от матери; может расширяться до полной мутации |
| Полная мутация | Более 200 | Гиперметилирование FMR1, дефицит FMRP, синдром ломкой Х-хромосомы | Передача от женщины возможна каждому ребёнку с вероятностью около 50% |
| Передача от мужчины-носителя сыну | — | Сын получает отцовскую Y-хромосому | Премутация FMR1 сыну не передаётся |
| Передача от мужчины-носителя дочери | — | Дочь получает отцовскую X-хромосому с премутацией | Все дочери становятся носительницами и могут передать расширенный аллель своим детям |
| Факторы риска экспансии | Длина премутации, AGG-вставки | Чем длиннее премутация и меньше AGG-вставок, тем выше нестабильность | Оцениваются при медико-генетическом консультировании семьи |
Подтверждение состояния проводят молекулярным анализом числа CGG-повторов в FMR1, включая ПЦР и, при необходимости, методы определения метилирования. В семье мужчины-носителя целесообразно обследовать дочерей и других родственников по материнской линии. Для дочери-носительницы при планировании беременности обсуждаются пренатальная диагностика по биопсии хориона или амниоцентезу, а также другие репродуктивные варианты. Интерпретация результата должна учитывать не только диапазон повторов, но и AGG-структуру аллеля и семейный анамнез.