2) S1196X
3) R334W
4) G542X
Наиболее частый вариант — F508del, или p.Phe508del (c.1521_1523delCTT) в гене CFTR. Это делеция трех нуклеотидов с утратой фенилаланина в положении 508, характерная прежде всего для популяций европейского происхождения; в России она выявляется примерно у половины мутантных CFTR-аллелей, хотя частота существенно варьирует между регионами и этническими группами.
F508del относится преимущественно к мутациям II функционального класса: синтезированный белок неправильно сворачивается, задерживается в эндоплазматическом ретикулуме и подвергается деградации. В результате на апикальной мембране эпителиальных клеток резко уменьшается количество работающих хлоридных каналов CFTR, нарушается транспорт хлорида и бикарбоната, обезвоживается секрет бронхов и повышается концентрация электролитов в поте. Это создает основу для хронического бронхолегочного процесса, панкреатической недостаточности, кишечных проявлений и мужского бесплодия вследствие врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков.
Муковисцидоз наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому заболевание обычно развивается при наличии патогенных вариантов в обоих аллелях CFTR — в гомозиготном состоянии или в составе компаунд-гетерозиготности. Анализ F508del входит в первичные молекулярно-генетические панели, однако его отсутствие не исключает диагноз: при совместимой клинической картине необходимы расширенное секвенирование гена и поиск крупных делеций или дупликаций. Функциональным диагностическим критерием остается повышение хлоридов пота: значение ≥60 ммоль/л при воспроизводимом результате поддерживает диагноз в сочетании с характерными клиническими признаками или выявлением двух патогенных вариантов.
| Вариант или тип дефекта | Функциональный класс | Молекулярный механизм | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| F508del, p.Phe508del | II | Нарушение фолдинга и внутриклеточного транспорта CFTR; ускоренная деградация белка | Самый частый патогенный вариант в России; часто выявляется при первичном генетическом скрининге |
| G542X, p.Gly542Ter | I | Нонсенс-мутация создает преждевременный стоп-кодон, что приводит к отсутствию полноценного белка | Обычно ассоциирована с тяжелым фенотипом при сочетании с другим вариантом I–III класса |
| S1196X, p.Ser1196Ter | I | Преждевременное прекращение трансляции и, как правило, деградация дефектной мРНК | Редкий вариант; требует подтверждения вторым патогенным аллелем для молекулярной верификации заболевания |
| R334W, p.Arg334Trp | IV | Белок достигает мембраны, но обладает сниженной проводимостью для хлорида | Возможна остаточная функция CFTR и более вариабельное течение заболевания |
| G551D, p.Gly551Asp | III | Дефект регуляции открытия канала при относительно сохранном его присутствии на мембране | Иллюстрирует нарушение gating ; потенциально чувствителен к терапии-потенциаторам |
| 3849+10kbC>T и другие сплайсинговые варианты | V | Снижение количества нормальной мРНК и уменьшение синтеза функционального CFTR | Фенотип и ответ на лечение зависят от доли сохраняющегося нормального транскрипта |
Популяционная частота F508del объясняет его приоритетное включение в панели диагностики, но не определяет тяжесть заболевания у каждого пациента. Клинический фенотип зависит от сочетания вариантов в двух аллелях, остаточной функции CFTR и модифицирующих факторов. Выбор таргетной терапии модуляторами CFTR проводится с учетом конкретного генотипа и действующих клинических рекомендаций. Отрицательный результат теста на F508del требует дальнейшего обследования при наличии признаков муковисцидоза.