2) сигнальные белки
3) ферменты (+)
4) рецепторы
Наследственные болезни обмена чаще всего обусловлены патогенными вариантами в генах, кодирующих ферменты. Ферментативный дефект нарушает определённую реакцию метаболического пути: возникает накопление субстрата и промежуточных токсичных метаболитов, дефицит конечного продукта либо сочетание этих нарушений. Наиболее типичен аутосомно-рецессивный тип наследования; клиническая манифестация зависит от остаточной активности фермента, тканевой специфичности и метаболической нагрузки.
Выраженность ферментного дефекта может варьировать от почти полного отсутствия активности до частичного снижения, что определяет возраст начала и тяжесть заболевания. При этом одни болезни проявляются острым метаболическим кризом, например гипераммониемией или метаболическим ацидозом, другие — прогрессирующим поражением нервной системы, печени, мышц или костей. Диагностика основывается на сочетании клинических признаков, выявления характерного профиля метаболитов в крови и моче, определения активности фермента и молекулярно-генетического исследования соответствующего гена.
Мутации в генах транспортных белков, рецепторов и компонентов сигнальных путей также вызывают наследственные заболевания, однако в структуре классических наследственных болезней обмена они встречаются реже, чем дефекты ферментов. Для подтверждения диагноза важно установить связь между обнаруженным вариантом и нарушением конкретного биохимического пути, поскольку один и тот же клинический синдром может иметь разные молекулярные причины.
| Тип молекулярного дефекта | Основное биохимическое последствие | Пример заболевания | Ориентир для диагностики |
|---|---|---|---|
| Дефицит фермента катаболического пути | Накопление субстрата и токсичных промежуточных продуктов | Фенилкетонурия, дефицит фенилаланингидроксилазы | Повышение фенилаланина, снижение тирозина; подтверждение вариантом в PAH |
| Дефект фермента энергетического обмена | Недостаточное образование энергии, лактата или других метаболитов | Болезнь кленового сиропа, дефицит дегидрогеназного комплекса разветвлённых α-кетокислот | Повышение аминокислот с разветвлённой цепью и соответствующих органических кислот |
| Дефицит лизосомного фермента | Накопление макромолекул внутри лизосом и прогрессирующее повреждение органов | Болезнь Помпе, дефицит кислой α-глюкозидазы | Мышечная гипотония, кардиомиопатия; снижение активности фермента в сухих пятнах крови или лейкоцитах |
| Дефект фермента синтетического пути | Недостаток физиологически значимого продукта и избыток предшественников | Врождённая дисфункция коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы | Повышение 17-гидроксипрогестерона, возможны сольтеряющий криз и вирилизация |
| Дефект транспортного белка | Нарушение перемещения вещества через мембрану или его выведения | Цистинурия, варианты в SLC3A1 или SLC7A9 | Цистиновые конкременты и повышение цистина в моче; ферментативный блок отсутствует |
| Дефект рецептора или сигнального пути | Нарушение ответа клетки на гормон или метаболический сигнал | Семейная гиперхолестеринемия при дефекте рецептора ЛПНП | Выраженное повышение холестерина ЛПНП, ксантомы, раннее атеросклеротическое поражение |
Принципиальным следствием ферментного дефекта является возможность патогенетической терапии: ограничения поступления субстрата, назначения кофактора, заместительной ферментной терапии или удаления токсичного метаболита. Раннее выявление многих состояний методом неонатального скрининга позволяет начать лечение до появления необратимого поражения нервной системы и внутренних органов. Молекулярная диагностика дополнительно уточняет прогноз, тип наследования и риск повторения заболевания в семье.