2) синдрома Коудена
3) синдрома Ли-Фраумени
4) синдрома Линча (+)
Синдром Линча — наследственный опухолевый синдром с аутосомно-доминантным типом передачи, обусловленный герминальными патогенными вариантами генов репарации неспаренных оснований ДНК: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или делецией участка EPCAM. Нарушение системы mismatch repair приводит к накоплению мутаций в микросателлитных последовательностях — микросателлитной нестабильности (MSI), что повышает риск раннего и множественного развития опухолей. Наиболее характерный спектр включает колоректальный рак, рак эндометрия, опухоли яичников, желудка, тонкой кишки, верхних мочевых путей и некоторые опухоли сальных желез.
Сочетание рака толстой кишки с опухолями эндометрия и яичников у нескольких родственников, особенно при заболевании в молодом возрасте и в последовательных поколениях, является типичным для синдрома Линча. Для первичного отбора пациентов используют исследование опухолевой ткани на MSI и иммуногистохимическое определение экспрессии белков MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2; выявление дефекта соответствующего белка служит основанием для герминального генетического тестирования. Классически семейный характер заболевания оценивают по Амстердамским критериям II: не менее трёх родственников с опухолями, ассоциированными с синдромом Линча, поражение как минимум двух поколений, наличие одного случая до 50 лет и исключение семейного аденоматозного полипоза.
Другие перечисленные синдромы имеют иной опухолевый профиль. При семейном аденоматозном полипозе ведущим признаком является развитие сотен и тысяч аденоматозных полипов толстой кишки вследствие патогенного варианта APC. Синдром Коудена связан с мутациями PTEN, гамартомными поражениями и высоким риском рака молочной железы, щитовидной железы и эндометрия, а синдром Ли—Фраумени — с дефектом TP53 и широким спектром ранних сарком, рака молочной железы, опухолей мозга и коры надпочечников.
| Синдром | Основной генетический дефект | Наиболее характерные опухоли | Дифференциальный признак |
|---|---|---|---|
| Линча | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM; дефект mismatch repair | Колоректальный рак, рак эндометрия, яичников, желудка, верхних мочевых путей | MSI, утрата экспрессии белков MMR, семейное накопление опухолей в нескольких поколениях |
| Семейный аденоматозный полипоз | Патогенный вариант APC | Ранний колоректальный рак, аденоматозные полипы желудочно-кишечного тракта | Сотни и тысячи аденом толстой кишки; почти обязательный высокий риск колоректального рака без профилактики |
| Синдром Коудена | Патогенный вариант PTEN | Рак молочной железы, щитовидной железы, эндометрия | Гамартомные полипы, мукокожные поражения, макроцефалия; колоректальный рак не является ведущим проявлением |
| Синдром Ли—Фраумени | Патогенный вариант TP53 | Саркомы, рак молочной железы, опухоли мозга, лейкозы, адренокортикальный рак | Множественные первичные опухоли и очень ранний возраст манифестации; характерный спектр не связан преимущественно с раком кишечника и эндометрия |
| Амстердамские критерии II | Клинико-семейный критерий синдрома Линча | Опухоли, ассоциированные с синдромом Линча | Три и более больных родственника, два поколения, один случай до 50 лет, исключение семейного аденоматозного полипоза |
| Молекулярный скрининг опухоли | MSI-тестирование и иммуногистохимия MMR-белков | Прежде всего колоректальный и эндометриальный рак | Позволяет выделить пациентов для герминального тестирования и генетического консультирования семьи |
Таким образом, именно синдром Линча наиболее точно объясняет сочетание семейных случаев колоректального рака, рака эндометрия и яичников. Выявление патогенного варианта MMR-гена имеет значение не только для подтверждения диагноза, но и для каскадного обследования родственников. Носителям мутаций необходимы более ранние и регулярные эндоскопические и гинекологические обследования, а также обсуждение профилактических вмешательств с учётом индивидуального риска.