2) моногенным (+)
3) приобретенным
4) олигогенным
Наследственные формы рака молочной железы относят к моногенным заболеваниям, поскольку их развитие связано с патогенным или вероятно патогенным вариантом одного конкретного гена, существенно повышающим риск опухолевой трансформации. Наиболее известны варианты генов BRCA1 и BRCA2, участвующих в репарации двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации. Нарушение функции соответствующего белка приводит к геномной нестабильности, накоплению мутаций и повышенной вероятности злокачественного перерождения клеток молочной железы и других органов.
Предрасположенность обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью: наличие патогенного варианта не означает неизбежного развития опухоли, но значительно увеличивает индивидуальный риск. На клеточном уровне для возникновения рака часто требуется инактивация второй, нормальной копии гена-супрессора опухолевого роста — механизм двух ударов . Диагностическое значение имеют ранний возраст манифестации, двусторонние или множественные первичные опухоли, рак молочной железы у мужчин, сочетание с раком яичников, поджелудочной или предстательной железы и отягощенный семейный анамнез.
| Признак | Наследственная моногенная форма | Спорадическая форма |
|---|---|---|
| Генетическая основа | Герминальный патогенный вариант одного высоко- или умеренно пенетрантного гена | Накопление преимущественно соматических мутаций в клетках опухоли |
| Тип наследования | Чаще аутосомно-доминантная передача предрасположенности | Закономерная передача в семье отсутствует |
| Возраст возникновения | Нередко молодой или относительно ранний возраст | Чаще средний и пожилой возраст |
| Семейный анамнез | Несколько родственников с ассоциированными опухолями в разных поколениях | Обычно отсутствует выраженная семейная агрегация |
| Характер опухолевого процесса | Возможны двусторонние, мультифокальные и множественные первичные опухоли | Чаще единичная односторонняя опухоль |
| Основные гены | BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, PTEN, CDH1, STK11 | Наследуемый причинный вариант обычно не выявляется |
| Подтверждение диагноза | Молекулярно-генетическое исследование герминальной ДНК с последующим семейным консультированием | Морфологическая и молекулярная характеристика самой опухоли |
Выявление причинного варианта позволяет организовать персонализированное наблюдение, включающее более ранний и интенсивный скрининг, а в отдельных случаях — профилактические хирургические вмешательства. Результат исследования также влияет на выбор системной терапии: при дефектах гомологичной рекомбинации могут применяться препараты платины и ингибиторы PARP. Генетическое тестирование должно сопровождаться медико-генетическим консультированием, поскольку обнаруженный вариант имеет значение не только для пациента, но и для его кровных родственников. Отрицательный результат не исключает семейной предрасположенности, если причинный ген или вариант пока не установлен.