2) гиперфенилаланинемия BH4-дефицитная (тип В)
3) гиперфенилаланинемия BH4-дефицитная (тип С) (+)
4) ДОФА-зависимая дистония BH4-дефицитная
Правильный ответ — гиперфенилаланинемия BH4-дефицитная типа C. Этот вариант связан с дефицитом дигидроптеридинредуктазы (DHPR), участвующей в восстановлении тетрагидробиоптерина из его окисленной формы. В результате нарушается не только функционирование фенилаланингидроксилазы и утилизация фенилаланина, но и активность тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы, необходимых для синтеза дофамина и серотонина.
При дефиците DHPR формируется сочетание гиперфенилаланинемии с нейромедиаторной недостаточностью и снижением содержания фолатов в центральной нервной системе. Поэтому лечение имеет комплексный характер: ограничивают поступление фенилаланина, назначают BH4 при наличии ответа, препараты леводопы с карбидопой, 5-гидрокситриптофан, а также фолатную поддержку — фолиевую кислоту или, по клиническим протоколам, фолинат кальция. Диета уменьшает нейротоксическое действие фенилаланина, а фолатная терапия направлена на коррекцию вторичного нарушения фолатного обмена.
Для типов A и B характерен дефект синтеза BH4 — соответственно недостаточность GTP-циклогидролазы I или 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы; потребность в диете определяется выраженностью гиперфенилаланинемии, но специфическая ассоциация с фолатной недостаточностью наиболее характерна для типа C. Диагноз подтверждают исследованием активности DHPR, профиля птеринов, концентрации фенилаланина и, при необходимости, молекулярно-генетическим анализом. Дофа-зависимая дистония отличается от BH4-дефицитной гиперфенилаланинемии нормальным уровнем фенилаланина и преимущественным ответом на леводопу.
| Состояние | Первичный дефект | Основное биохимическое последствие | Ключевая лечебная тактика |
|---|---|---|---|
| BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия типа A | Недостаточность GTP-циклогидролазы I; нарушение синтеза BH4 | Повышение фенилаланина; при тяжелом течении — дефицит дофамина и серотонина | BH4, ограничение фенилаланина и коррекция нейромедиаторного дефицита по показаниям |
| BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия типа B | Недостаточность 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы | Выраженная гиперфенилаланинемия в сочетании с нарушением синтеза моноаминов | Диета с ограничением фенилаланина, BH4 и заместительная терапия нейромедиаторами |
| BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия типа C | Недостаточность дигидроптеридинредуктазы; дефект регенерации BH4 | Гиперфенилаланинемия, дефицит дофамина и серотонина, снижение церебральных фолатов | Ограничение фенилаланина, фолатная поддержка, BH4, леводопа/карбидопа и 5-гидрокситриптофан |
| BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия типа D | Дефицит птерин-4a-карбиноламиндегидратазы | Нарушение регенерации BH4, возможна транзиторная гиперфенилаланинемия | Тактика определяется уровнем фенилаланина и выраженностью неврологических проявлений |
| Дофа-зависимая дистония | Обычно частичный дефицит GTP-циклогидролазы I | Недостаточность дофамина без значимой гиперфенилаланинемии | Леводопа в низких дозах; ограничение фенилаланина и фолатная терапия обычно не требуются |
| Подтверждение типа C | Исследование активности DHPR и гена QDPR | Оценивают фенилаланин, птерины, церебральные нейромедиаторы и 5-метилтетрагидрофолат | Диагноз устанавливают по совокупности биохимических, ферментных и генетических данных |
Тип C необходимо отличать от классической фенилкетонурии, поскольку при дефиците DHPR повреждается обмен кофактора, а не первично ген фенилаланингидроксилазы. Одной диетотерапии недостаточно: она контролирует гиперфенилаланинемию, но не устраняет дефицит дофамина, серотонина и фолатов. Раннее выявление и одновременная коррекция всех звеньев обмена снижают риск необратимой задержки психомоторного развития и неврологических осложнений.