2) болезни Краббе (+)
3) болезни Помпе
4) болезни Тея – Сакса
Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия) развивается при дефиците лизосомной галактоцереброзидазы, кодируемой геном GALC. Фермент участвует в расщеплении галактозилцерамида и галактозилсфингозина; при его недостаточности накапливается особенно токсичный метаболит психозин. Это вызывает гибель олигодендроцитов и шванновских клеток, поэтому формируется прогрессирующая демиелинизация центральной и периферической нервной системы.
Наиболее распространённая инфантильная форма начинается в первые месяцы жизни с выраженной раздражительностью, мышечной гипертонией, нарушением двигательного развития, затем присоединяются регресс навыков, периферическая нейропатия, судороги и нарушения зрения. Морфологически характерны многоядерные глобоидные клетки, а при МРТ выявляются признаки лейкодистрофии. Подтверждение диагноза основано на снижении активности галактоцереброзидазы в лейкоцитах или культуре фибробластов, выявлении патогенных вариантов GALC в биаллельном состоянии и, при необходимости, повышении уровня психозина.
Остальные варианты соответствуют другим наследственным болезням обмена: при болезни Тея—Сакса нарушена активность β-гексозаминидазы A, при болезни Помпе — кислой α-глюкозидазы, а при ALG6-CDG — ранний этап синтеза N-связанных олигосахаридов. Эти состояния не связаны с накоплением галактозилцерамида и психозина, поэтому не объясняют специфический механизм глобоидно-клеточной лейкодистрофии.
| Заболевание | Дефект фермента или гена | Основной накапливающийся субстрат или нарушенный процесс | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Болезнь Краббе | Дефицит галактоцереброзидазы; GALC | Галактозилцерамид и психозин | Прогрессирующая демиелинизация ЦНС и периферических нервов, глобоидные клетки, низкая активность GALC |
| Болезнь Тея—Сакса | Дефицит β-гексозаминидазы A; HEXA | GM2-ганглиозид | Регресс развития, гиперакузия, гипотония с последующей спастичностью, вишнёво-красное пятно на глазном дне |
| Болезнь Помпе | Дефицит кислой α-глюкозидазы; GAA | Лизосомный гликоген | Гипотония, кардиомиопатия и дыхательная недостаточность; повышение КФК, снижение активности GAA |
| ALG6-CDG, ранее CDG-Ic | Дефект α-1,3-глюкозилтрансферазы; ALG6 | Нарушение сборки N-связанных олигосахаридов в эндоплазматическом ретикулуме | Мультисистемное заболевание с задержкой развития, атаксией, судорогами; аномальный профиль трансферрина |
| Метахроматическая лейкодистрофия | Дефицит арилсульфатазы A; ARSA | Сульфатиды | Демиелинизация с периферической нейропатией и регрессом навыков; метахроматические включения, снижение ARSA |
| Болезнь Сандхоффа | Дефицит β-гексозаминидаз A и B; HEXB | GM2-ганглиозид и другие олигосахариды | Нейродегенерация, макроглазия, иногда гепатоспленомегалия; отличается от болезни Тея—Сакса сочетанным дефицитом обеих изоформ фермента |
Болезнь Краббе наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому для медико-генетического консультирования важно молекулярное подтверждение заболевания и обследование родителей на носительство. При выявлении инфантильной формы до появления выраженной неврологической симптоматики возможно проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, способной замедлить прогрессирование. После манифестации лечение преимущественно поддерживающее и включает коррекцию судорог, питания, дыхательных и двигательных нарушений.