2) внеклеточно
3) внутриклеточно (+)
4) в синаптической щели
Низкомолекулярные ингибиторы обладают относительно небольшой молекулярной массой и при наличии соответствующих физико-химических свойств проходят через липидный бислой клеточной мембраны. Поэтому их мишенями обычно становятся внутриклеточные белки: цитоплазматические и ядерные протеинкиназы, ферменты репарации ДНК, регуляторы клеточного цикла и компоненты сигнальных каскадов. Примерами являются ингибиторы тирозинкиназ, BRAF/MEK, PI3K/AKT/mTOR, CDK и PARP.
Связывание происходит с функциональным доменом белка-мишени, чаще с АТФ-связывающим центром киназы либо с аллостерическим участком. В результате подавляется фосфорилирование белков и передача пролиферативного, антиапоптотического или инвазивного сигнала, что приводит к остановке клеточного цикла, индукции апоптоза или повышению чувствительности опухоли к повреждению ДНК. Терапевтическая избирательность определяется не только проникновением препарата в клетку, но и наличием в опухоли конкретной молекулярной мишени или драйверной мутации, например EGFR, BRAF, ALK, BRCA1/2.
Этим низкомолекулярные препараты отличаются от моноклональных антител, которые преимущественно распознают внеклеточные домены мембранных рецепторов или растворимые лиганды и не проникают через клеточную мембрану в неизменённом виде. Следовательно, внутриклеточная локализация мишени является принципиальным фармакологическим признаком данного класса таргетных средств.
| Класс препарата | Основная локализация мишени | Механизм действия | Примеры |
|---|---|---|---|
| Ингибиторы тирозинкиназ | Цитоплазматический киназный домен рецептора или цитоплазматическая киназа | Конкурентное или аллостерическое блокирование связывания АТФ и фосфорилирования субстратов | Иматиниб, осимертиниб, алектиниб |
| Ингибиторы BRAF и MEK | Цитоплазматические компоненты каскада MAPK | Подавление сигнала пролиферации, обусловленного активацией пути RAS–RAF–MEK–ERK | Вемурафениб, дабрафениб, траметиниб |
| Ингибиторы PI3K/AKT/mTOR | Цитоплазматические сигнальные белки и комплексы | Ослабление сигналов роста, метаболизма и выживания опухолевой клетки | Алпелисиб, эверолимус |
| Ингибиторы PARP | Ядро | Подавление репарации однонитевых разрывов ДНК и запирание PARP на повреждённой ДНК; эффект особенно выражен при дефиците гомологичной рекомбинации | Олапариб, нирапариб |
| Ингибиторы CDK4/6 | Ядро | Блокирование фосфорилирования белка ретинобластомы и перехода клетки из фазы G1 в S | Палбоциклиб, рибоциклиб |
| Моноклональные антитела | Внеклеточный домен рецептора или растворимый лиганд | Блокирование рецепторной активации, нейтрализация лиганда или запуск антителозависимой цитотоксичности | Трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб |
| Антительный лекарственный конъюгат | Сначала внеклеточный опухолевый антиген, затем внутриклеточная мишень после интернализации | Адресная доставка цитотоксического компонента с его последующим высвобождением внутри клетки | Трастузумаб эмтанзин, трастузумаб дерукстекан |
Эффективность низкомолекулярного ингибитора оценивают с учётом молекулярного профиля опухоли и признаков лекарственного ответа, включая снижение активности сигнального пути. Ограничениями терапии могут быть вторичные мутации мишени, активация обходных путей, усиление лекарственного выведения и внутриопухолевая гетерогенность. Поэтому перед назначением ряда препаратов необходимы генетическое или молекулярно-генетическое исследование опухолевой ткани и динамический контроль заболевания.