2) мутациями сайта сплайсинга
3) мутациями со сдвигом рамки считывания
4) экспансией тринуклеотидных повторов (+)
Парадокс Шермана характерен для заболеваний с динамическими мутациями — экспансией коротких тандемных, преимущественно тринуклеотидных, повторов. При передаче такой аллель может увеличиваться в размере, поэтому в последующих поколениях заболевание нередко проявляется чаще, тяжелее и в более раннем возрасте. В родословной это создает впечатление неполной пенетрантности, пропуска поколений и нарушения классических закономерностей менделевского наследования.
Классический пример — синдром ломкой Х-хромосомы, обусловленный экспансией повтора CGG в гене FMR1. У носителей премутантного аллеля клинические проявления могут отсутствовать, однако при передаче от матери число повторов увеличивается до полной мутации, сопровождающейся метилированием промотора и подавлением экспрессии гена. Поэтому в одной семье могут наблюдаться клинически здоровый мужчина-носитель, дочери-носительницы и внуки с выраженной интеллектуальной недостаточностью и характерным фенотипом.
Размер повтора и направление его нестабильности зависят от конкретного заболевания и родительского происхождения аллеля. Для болезни Хантингтона типично усиление экспансии при отцовской передаче, а для миотонической дистрофии — преимущественно при материнской; при некоторых заболеваниях повтор может не только увеличиваться, но и уменьшаться. Выявление парадокса Шермана требует молекулярно-генетического подтверждения размера повторов, поскольку стандартное секвенирование часто не позволяет надежно обнаружить крупные экспансии.
| Ситуация или заболевание | Повтор и ген | Тип наследования | Особенности родословной и диагностики |
|---|---|---|---|
| Синдром ломкой Х-хромосомы | CGG в FMR1; премутация и полная мутация | X-сцепленный доминантный с неполной пенетрантностью | Материнская передача сопровождается расширением повтора; возможны пропуск поколений и нарастание тяжести. Используют анализ повторов, метилирования и размера аллеля. |
| Болезнь Хантингтона | CAG в HTT | Аутосомно-доминантный | Увеличение числа повторов, особенно при отцовской передаче, вызывает более раннее начало и более тяжелое течение — феномен антиципации. |
| Миотоническая дистрофия типа 1 | CTG в DMPK | Аутосомно-доминантный | Часто отмечается материнское усиление экспансии; возможны врожденная и детская формы при наличии тяжелого поражения у потомка. |
| Спиноцеребеллярные атаксии некоторых типов | Чаще CAG в различных генах | Обычно аутосомно-доминантный | Размер экспансии коррелирует с возрастом дебюта и выраженностью атаксии; важна оценка семейного анамнеза и молекулярное тестирование повторов. |
| Атаксия Фридрейха | GAA в интроне FXN | Аутосомно-рецессивный | Экспансия нарушает транскрипцию фратаксина; заболевание может возникать у сибсов при фенотипически здоровых родителях-носителях. |
| Премутация и полная мутация | Промежуточное и патологически большое число повторов | Зависит от конкретного гена | Премутация может быть клинически малосимптомной, но нестабильной при мейозе; полная мутация обычно связана с выраженным снижением экспрессии или функции белка. |
| Лабораторное подтверждение | Прямое определение длины повторяющегося участка | Не заменяет клинико-генеалогическую оценку | Применяют repeat-primed PCR, фрагментный анализ, Southern blot или длинночтение; при синдроме ломкой Х-хромосомы дополнительно оценивают метилирование FMR1. |
Таким образом, парадокс Шермана отражает нестабильность повторяющегося участка ДНК при передаче потомству, а не действие нонсенс-, сплайсинговой или frameshift-мутации. Его проявления тесно связаны с антиципацией, неполной пенетрантностью и эффектом родительского происхождения. При подозрении на такое заболевание необходимо уточнять возраст дебюта у родственников и проводить специализированное исследование экспансий. Отрицательный результат стандартного экзомного секвенирования не исключает патологию, если повторяющийся участок исследован неполно.