2) комплементации гамет (+)
3) слияния зародышей
4) нерасхождения хромосом
Однородительская дисомия (UPD) означает наличие двух копий одной хромосомы, унаследованных только от одного родителя, при сохранении общего диплоидного набора. Комплементация гамет возникает при слиянии дисомной гаметы одного родителя, содержащей две копии определённой хромосомы, с нуллисомной гаметой другого родителя, в которой эта хромосома отсутствует. В результате зигота получает две гомологичные хромосомы, но обе имеют одно родительское происхождение.
Дисомная гамета обычно формируется вследствие мейотического нерасхождения хромосом, однако само нерасхождение ещё не означает формирование однородительской дисомии: при оплодотворении нормальной гаметой оно чаще приводит к трисомии или моносомии. UPD также может возникнуть после восстановления исходной трисомии с утратой одной хромосомы или после удвоения единственной хромосомы в моносомной зиготе. Поэтому в предложенной формулировке именно комплементация гамет является непосредственным механизмом, приводящим к дисомии с однородительским происхождением.
Для подтверждения UPD используют анализ полиморфных маркеров STR или SNP у ребёнка и обоих родителей, определяя отсутствие генетического вклада одного из них. Выделяют гетеродисомию, при которой унаследованы два разные гомолога одного родителя, и изодисомию, при которой присутствуют две копии одного гомолога; последняя может способствовать проявлению аутосомно-рецессивного заболевания. Кариотипирование обычно выявляет нормальное число хромосом и само по себе не позволяет установить их родительское происхождение.
| Механизм | Исходное событие | Результат для хромосомы | Отличительный признак |
|---|---|---|---|
| Комплементация гамет | Слияние дисомной и нуллисомной гамет | Две копии происходят от одного родителя; формируется UPD | Возможна гетеродисомия или изодисомия в зависимости от этапа нерасхождения |
| Спасение трисомии | Утрата одной хромосомы из первоначально трисомной зиготы | Сохраняются две хромосомы, иногда обе одного родителя | Возможны UPD и мозаицизм; в анамнезе может быть скрытая трисомия |
| Спасение моносомии | Удвоение единственной хромосомы в моносомной зиготе | Возникает изодисомия — две идентичные копии одного гомолога | Повышается риск проявления рецессивного варианта в этой хромосомной области |
| Нерасхождение без коррекции | Ошибочное расхождение хромосом в мейозе | После оплодотворения обычно формируется трисомия или моносомия | Само по себе не является достаточным объяснением UPD |
| Анафазное отставание | Запаздывание хромосомы при митотическом или мейотическом делении | Утрата хромосомы, моносомная или мозаичная клеточная линия | Типичнее для мозаицизма, а не для классической UPD |
| Слияние зародышей | Объединение клеток или ранних эмбрионов с разными генотипами | Формируется химеризм с двумя генетически различными клеточными популяциями | Результат отличается от UPD, при которой родительское происхождение пары хромосом единообразно |
Клиническое значение UPD определяется не только числом копий хромосомы, но и эффектом геномного импринтинга, то есть зависимостью экспрессии генов от их родительского происхождения. Наиболее характерны нарушения роста, развития и неврологические проявления, соответствующие конкретной хромосоме и участку импринтинга. Изодисомия дополнительно может выявить рецессивную патологию, ранее скрытую у клинически здорового родителя. Для окончательной интерпретации необходимы молекулярно-генетическое исследование и сопоставление результата с клиническими и семейными данными.