2) накопление ОДЦЖК
3) нарушение синтеза плазмалогенов
4) накопление пипеколовой кислоты
Классическая болезнь Рефсума обусловлена нарушением пероксисомального α-окисления фитановой кислоты — разветвлённой жирной кислоты, поступающей преимущественно с молочными продуктами, мясом и рыбой. Из-за метильной группы в β-положении фитиановая кислота не может сразу подвергаться β-окислению; её превращение начинается реакцией, катализируемой фитанойл-КоА-α-гидроксилазой. Дефекты гена PHYH или, реже, гена PEX7 приводят к накоплению фитановой кислоты в плазме и тканях.
Поэтому ведущим биохимическим критерием заболевания является повышенная концентрация фитановой кислоты в крови. Накопление этого метаболита связано с пигментной дегенерацией сетчатки, аносмией, периферической полинейропатией, мозжечковой атаксией, ихтиозом и нарушениями слуха; возможны кардиомиопатия и укорочение фаланг. Диагноз подтверждают количественным определением фитановой кислоты методом газовой или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией и молекулярно-генетическим исследованием.
Изолированное накопление фитановой кислоты отличает классическую болезнь Рефсума от генерализованных нарушений биогенеза пероксисом. Для последних характерны сочетанные изменения обмена очень длинноцепочечных жирных кислот, плазмалогенов и пипеколовой кислоты. Таким образом, наиболее специфичным метаболическим признаком в данном случае является именно гиперфитанемия.
| Состояние | Основной биохимический признак | Ключевой механизм | Характерные клинические ориентиры |
|---|---|---|---|
| Классическая болезнь Рефсума | Накопление фитановой кислоты | Дефект α-окисления фитановой кислоты; чаще мутации PHYH, реже PEX7 | Пигментная ретинопатия, аносмия, атаксия, полинейропатия, ихтиоз |
| Х-сцепленная адренолейкодистрофия | Повышение очень длинноцепочечных жирных кислот, особенно C26:0 | Дефицит пероксисомального транспортёра ABCD1 и нарушение β-окисления ОДЦЖК | Надпочечниковая недостаточность, миелопатия, церебральная демиелинизация |
| Ризомелическая хондродисплазия punctata | Снижение плазмалогенов; возможно повышение фитановой кислоты | Нарушение импорта пероксисомальных ферментов или синтеза плазмалогенов | Хондродисплазия, укорочение проксимальных отделов конечностей, катаракта |
| Синдром Целлвегера и другие болезни биогенеза пероксисом | Комплексное нарушение: ОДЦЖК, пипеколовая и фитановой кислоты, плазмалогенов | Мутации генов PEX с дефектом формирования или импорта пероксисом | Гипотония, судороги, дисморфии, поражение печени и нервной системы с раннего возраста |
| Пипеколовая ацидемия | Повышение пипеколовой кислоты | Нарушение пероксисомального обмена лизина или генерализованная пероксисомная дисфункция | Не является специфичным маркером изолированной классической болезни Рефсума |
Лечение включает ограничение поступления фитановой кислоты с пищей и контроль её концентрации в динамике. При выраженной гиперфитанемии применяют плазмообмен или липидный аферез, особенно при быстром прогрессировании неврологических и кардиальных проявлений. Необходимо избегать длительного голодания и мобилизации жировой ткани, поскольку это может усиливать высвобождение фитановой кислоты. Ведение пациента также предусматривает офтальмологическое, неврологическое, кардиологическое и аудиологическое наблюдение.