2) ДВС синдром
3) анемия
4) выработка антител на фактор свёртывания (+)
Наиболее специфичным и клинически значимым осложнением заместительной терапии гемофилии является формирование ингибиторов — нейтрализующих аллоантител класса IgG к вводимому фактору свертывания. Чаще они направлены против фактора VIII при гемофилии A, реже — против фактора IX при гемофилии B. Антитела связывают препарат, блокируют его коагуляционную активность и ускоряют клиренс, поэтому стандартная доза концентрата перестает обеспечивать достаточный гемостатический эффект.
Ингибитор следует заподозрить при сохранении или учащении гемартрозов и других кровотечений, недостаточном приросте активности фактора после инфузии либо необходимости постоянно увеличивать дозу препарата. Диагноз подтверждают определением активности фактора и титра ингибитора в модифицированном тесте Bethesda–Nijmegen: 1 единица Bethesda соответствует количеству антител, снижающему остаточную активность фактора до 50% после инкубации. При наличии ингибитора для купирования кровотечения используют обходные гемостатические препараты, прежде всего рекомбинантный активированный фактор VII или активированный протромбиновый комплекс; для профилактики и эрадикации ингибитора применяют иммунную толерантность, а при гемофилии A также эмицизумаб.
| Критерий | Характеристика |
|---|---|
| Иммунологический механизм | Образование аллоантител-ингибиторов к фактору VIII или IX после введения концентрата соответствующего фактора. |
| Клиническое проявление | Продолжающееся кровотечение или повторные гемартрозы несмотря на адекватную заместительную терапию; сниженный восстановительный прирост активности фактора. |
| Лабораторное подтверждение | Определение специфической активности фактора и титра ингибитора методом Bethesda–Nijmegen; при исследовании плазмы возможно отсутствие коррекции удлиненного АЧТВ в тесте смешивания после инкубации. |
| Классификация по титру | Низкий титр — менее 5 BU/мл, высокий — 5 BU/мл и более; у пациентов с высоким ответом титр быстро возрастает после повторного введения фактора. |
| Отличие от ДВС-синдрома | При ингибиторе обычно сохраняются нормальные число тромбоцитов и уровень фибриногена, а протромбиновое время не удлинено; при ДВС выявляются потребление факторов, тромбоцитопения, гипофибриногенемия и повышение D-димера. |
| Отличие от анемии и тромбоза | Анемия является следствием хронической или острой кровопотери, а не механизмом неэффективности фактора; тромбоз может быть редким осложнением обходной терапии, но не объясняет типичную резистентность к концентрату. |
| Принцип лечения | При остром кровотечении применяют обходные препараты, при возможности проводят индукцию иммунной толерантности; эмицизумаб используется для профилактики кровотечений при гемофилии A, включая ингибиторную форму. |
Риск ингибиторов выше при тяжелом дефиците фактора, интенсивном введении препарата, хирургических вмешательствах и некоторых вариантах патогенных изменений генов F8 и F9. Скрининг проводят регулярно, особенно в первые годы заместительной терапии, перед операциями и при изменении клинического ответа на препарат. На фоне эмицизумаба стандартное АЧТВ и основанные на нем методы оценки активности фактора могут быть недостоверны, поэтому предпочтительны специальные хромогенные методики.