2) 20-25
3) 700-800
4) 5-10
Диапазон 55–200 повторов CGG соответствует премутации гена FMR1, расположенного в 5′-нетранслируемой области. Такое расширение является патогенным: оно повышает риск развития синдрома тремора/атаксии, ассоциированного с ломкой Х-хромосомой (FXTAS), у носителей старшего возраста, а у женщин может быть связано с первичной недостаточностью яичников (FXPOI). Кроме того, премутационный аллель нестабилен при передаче по материнской линии и способен расширяться до полной мутации.
Полная мутация обычно определяется при наличии более 200 повторов CGG. Она сопровождается метилированием промоторной области и выключением транскрипции FMR1, что приводит к дефициту белка FMRP и лежит в основе синдрома ломкой Х-хромосомы с задержкой интеллектуального и речевого развития, нарушениями поведения и характерными дисморфическими признаками. Поэтому диапазон 55–200 повторов следует отличать от полной мутации: премутация является патогенным состоянием и фактором наследственного риска, но обычно не вызывает классический фенотип синдрома ломкой Х-хромосомы.
Количество повторов определяют молекулярно-генетическими методами, включая ПЦР с анализом расширенных аллелей и методы, позволяющие оценить метилирование или крупные экспансии. При интерпретации результата учитывают пол пациента, размер экспансии, наличие мозаицизма и семейный анамнез. Обнаружение премутации требует медико-генетического консультирования и обследования родственников, поскольку риск передачи и дальнейшего увеличения числа повторов особенно важен при материнском наследовании.
| Число повторов CGG | Классификация аллеля | Молекулярные особенности | Основные клинические последствия |
|---|---|---|---|
| 5–44 | Нормальный аллель | Структура и экспрессия FMR1 обычно стабильны | Не связан с синдромом ломкой Х-хромосомы |
| 45–54 | Промежуточный, или серый , диапазон | Возможна умеренная нестабильность при передаче | Обычно клинически нейтрален, но может иметь значение при генетическом консультировании |
| 55–200 | Премутация | Повышенная транскрипция мутантного FMR1 и избыток токсичной РНК; аллель нестабилен | Риск FXTAS, FXPOI и расширения до полной мутации у потомства |
| >200 | Полная мутация | Гиперметилирование промотора и подавление экспрессии FMR1, дефицит FMRP | Синдром ломкой Х-хромосомы, особенно при полной мутации у лиц мужского пола |
| Мозаицизм | Сочетание клеточных линий с разным числом повторов или различным статусом метилирования | Экспрессия FMR1 зависит от доли клеток с полной мутацией и степени метилирования | Фенотип может быть менее выраженным или вариабельным; требуется уточняющее исследование |
Премутация не равнозначна полной мутации, однако имеет самостоятельное клиническое и репродуктивное значение. Вероятность расширения при передаче зависит от размера премутационного аллеля и его структуры, включая наличие AGG-интеркалирующих последовательностей. При выявлении 55–200 повторов обследование целесообразно проводить в рамках семейного каскадного тестирования. Результат интерпретируют совместно с клиническими данными и консультацией врача-генетика.