2) аминогликозиды
3) вальпроаты (+)
4) препараты пенициллинового ряда
Вальпроаты противопоказаны при митохондриальных заболеваниях прежде всего из-за выраженного митохондриотоксического и гепатотоксического потенциала. Вальпроевая кислота метаболизируется с участием митохондриального β-окисления жирных кислот и может нарушать работу дыхательной цепи, усиливать окислительный стресс, вызывать гипераммонемию, лактацидоз и острую печёночную недостаточность. Риск особенно высок при дефектах гена POLG, кодирующего митохондриальную ДНК-полимеразу γ.
Наиболее опасна терапия вальпроатами у пациентов с POLG-ассоциированными синдромами, включая синдром Альперса—Гуттенлохера, для которых характерны ранняя эпилепсия, психомоторная регрессия, атаксия и прогрессирующая гепатопатия. У таких больных препарат способен спровоцировать фульминантную печёночную недостаточность и быстрое ухудшение неврологического состояния. Поэтому при подозрении на митохондриальную энцефалопатию, особенно при раннем дебюте и сочетании эпилепсии с регрессом развития, вальпроаты не применяют до уточнения генетической природы заболевания.
Остальные перечисленные средства не имеют столь универсального противопоказания при митохондриальной патологии. Однако аминогликозиды требуют осторожности: при варианте митохондриальной ДНК m.1555A>G повышается риск тяжёлой сенсоневральной тугоухости. Витамины группы B могут использоваться как кофакторы энергетического обмена по показаниям, а препараты пенициллинового ряда обычно назначают по стандартным инфекционным показаниям.
| Препарат или клиническая ситуация | Основной митохондриальный риск | Принцип ведения |
|---|---|---|
| Вальпроаты | Нарушение β-окисления, угнетение окислительного фосфорилирования, гипераммонемия и тяжёлая гепатотоксичность | Противопоказаны, особенно при подозрении или подтверждении дефекта POLG |
| POLG-ассоциированное заболевание | Недостаточная репликация митохондриальной ДНК и высокая уязвимость печени и нервной системы | Избегать вальпроатов; необходимы молекулярно-генетическое исследование и контроль функции печени |
| Аминогликозиды | Риск митохондриальной ототоксичности при варианте m.1555A>G в гене MT-RNR1 | Применять только по строгим показаниям, по возможности выбирать альтернативу и учитывать генетический риск |
| Витамины группы B | Не обладают типичной прямой митохондриальной токсичностью; отдельные витамины участвуют в реакциях энергетического обмена | Не являются общим противопоказанием, назначаются при подтверждённом дефиците или в составе специализированной терапии |
| Пенициллины | Специфического характерного повреждения митохондрий обычно не вызывают | Назначаются по общим принципам антибактериальной терапии с учётом аллергии и функции почек |
| Противоэпилептическая терапия при митохондриальной болезни | Риск зависит от препарата, генетического дефекта, поражения печени и выраженности метаболической декомпенсации | Предпочтение отдают средствам с меньшей митохондриальной и печёночной токсичностью; выбор индивидуализируют |
Перед назначением противоэпилептической терапии оценивают фенотип заболевания, показатели функции печени, уровень аммиака и лактата, а также результаты генетического обследования. При ранней эпилепсии с регрессом развития, атаксии или семейным анамнезом митохондриальной патологии исследование POLG имеет особое значение. Внезапное ухудшение сознания, повторная рвота, желтуха или нарастание слабости на фоне вальпроатов требуют немедленной отмены препарата и неотложной оценки на лекарственно-индуцированную метаболическую декомпенсацию.