2) родительского происхождения интактной хромосомы, не затронутой мутацией
3) размера хромосомной мутации
4) состава неимпринтированных генов в хромосомном регионе, затронутом мутацией
Правильный ответ — родительское происхождение хромосомы, несущей мутацию. Импринтированные гены экспрессируются преимущественно с одного родительского аллеля, тогда как второй аллель эпигенетически инактивирован в результате метилирования ДНК и модификации гистонов. Поэтому микроделеция активного аллеля может приводить к функциональной гемизиготности и выраженному заболеванию, а аналогичное изменение неактивного аллеля иногда не вызывает клинических проявлений. Для микродупликаций принцип обратный: увеличение числа копий активно экспрессируемого аллеля может вызвать патологический избыток генного продукта.
Классический пример — регион 15q11–q13. Делеция отцовского происхождения нарушает экспрессию генов, активных с отцовской хромосомы, и вызывает синдром Прадера—Вилли; делеция материнского происхождения приводит к синдрому Ангельмана, поскольку в нейронах критически важен материнский аллель UBE3A. Фенотип может также формироваться при однородительской дисомии или дефекте центра импринтинга, когда обе копии хромосомного участка происходят от одного родителя либо имеют неправильный эпигенетический статус.
Размер CNV и наличие в участке неимпринтированных генов влияют на тяжесть и вариабельность проявлений, однако определяющим фактором для импринтированных генов является именно происхождение изменённой хромосомы. Хромосомный микроматричный анализ выявляет делецию или дупликацию, но обычно не устанавливает, от какого родителя происходит изменённый участок. Поэтому для уточнения механизма используют анализ метилирования, исследование однородительской дисомии и молекулярно-генетическое тестирование родителей.
| Генетическая ситуация | Механизм | Типичный клинический результат | Подтверждение |
|---|---|---|---|
| Делеция 15q11–q13 отцовского происхождения | Утрата генов, обычно экспрессируемых с отцовской хромосомы | Синдром Прадера—Вилли: гипотония, нарушение пищевого поведения, ожирение, гипогонадизм | Хромосомный микроматричный анализ, анализ метилирования, исследование происхождения делеции |
| Делеция 15q11–q13 материнского происхождения | Утрата материнского аллеля UBE3A, активного преимущественно в нейронах | Синдром Ангельмана: тяжёлая задержка развития, атаксия, эпилепсия, характерные поведенческие особенности | Микроматричный анализ и метилирование 15q11–q13; при необходимости — секвенирование UBE3A |
| Материнская однородительская дисомия 15 | Две материнские копии при отсутствии функциональной отцовской экспрессии | Фенотип синдрома Прадера—Вилли без обязательной видимой делеции | Анализ полимфных маркеров, микросателлитов или SNP; метилирование подтверждает нарушение импринтинга |
| Отцовская однородительская дисомия 15 | Две отцовские копии и отсутствие материнской экспрессии UBE3A в нейронах | Фенотип синдрома Ангельмана | Исследование родительского происхождения хромосомных участков и эпигенетический анализ |
| Материнская микродупликация 15q11–q13 | Избыточная доза генов, экспрессируемых с материнской хромосомы | Повышенный риск расстройства аутистического спектра, интеллектуальной недостаточности и эпилепсии | Микроматричный анализ с определением размера CNV и тестированием родителей |
| Нарушение импринтинга 11p15 | Изменение дозы или метилирования кластеров IGF2/H19 и CDKN1C | Дисбаланс экспрессии может приводить к синдрому Беквита—Видемана или синдрому Сильвера—Рассела | Метилирование 11p15, анализ CNV, поиск дисомии и патогенных вариантов CDKN1C |
| Неимпринтированные гены в зоне CNV | Изменение дозы генов, экспрессия которых не зависит от родительского происхождения | Может усиливать или модифицировать фенотип независимо от того, унаследован участок от матери или отца | Интерпретация CNV с учётом размера, генного состава, базы патогенности и клинической корреляции |
При интерпретации CNV в импринтированных регионах необходимо устанавливать не только координаты и размер перестройки, но и её родительское происхождение. Одинаковая по структуре делеция или дупликация может соответствовать разным синдромам при материнском и отцовском происхождении. Важное диагностическое значение имеют мозаицизм и вариабельность метилирования, поскольку они способны изменять выраженность фенотипа. Генетическое заключение должно включать молекулярный механизм, статус импринтинга и результаты исследования родителей.