2) наличие члена семьи с установленной патогенной или вероятно патогенной мутацией BRCA1/2 (+)
3) наличие онкологического заболевания у пациента
4) наличие резистентности к лечению
Прямым показанием является выявление у кровного родственника патогенного или вероятно патогенного варианта в генах BRCA1/2. В такой ситуации проводится каскадное тестирование родственников — целенаправленный поиск уже известного семейного варианта. Отрицательный результат у родственника означает отсутствие именно данной семейной мутации и существенно снижает вероятность BRCA-ассоциированного синдрома, хотя не исключает другие наследственные варианты.
Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, участвующие в репарации двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации. Патогенная герминальная мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной, но высокой пенетрантностью и повышает риск рака молочной железы, рака яичников, а также ряда других опухолей. Наличие подтвержденного варианта у члена семьи является молекулярным доказательством возможного наследственного ракового синдрома и более специфичным основанием для обследования, чем только семейный анамнез.
Несколько случаев рака молочной железы у родственников действительно требуют оценки наследственного риска, однако критерии зависят от степени родства, возраста манифестации, сочетания опухолей и наличия рака яичников, мужского рака молочной железы, рака поджелудочной или предстательной железы; формулировка в любом возрасте недостаточно специфична. Сам факт онкологического заболевания не доказывает наследственную природу опухоли, а резистентность к лечению относится преимущественно к характеристикам опухоли и не является самостоятельным показанием к тестированию на наследственную предрасположенность.
| Клиническая ситуация | Значение для наследственного риска | Предпочтительная тактика |
|---|---|---|
| У родственника обнаружен патогенный или вероятно патогенный вариант BRCA1/2 | Подтвержден семейный молекулярный маркер | Каскадное тестирование родственников на конкретный вариант, генетическое консультирование |
| Рак молочной железы в молодом возрасте | Повышает вероятность наследственного синдрома, особенно при двустороннем или тройном негативном раке | Оценка критериев генетического тестирования; при показаниях — исследование панели генов |
| Рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины | Характерная опухоль спектра BRCA-ассоциированного синдрома | Генетическое консультирование и тестирование самой пациентки независимо от отягощенности семейного анамнеза |
| Мужской рак молочной железы | Редкая опухоль, существенно повышающая вероятность герминальной мутации BRCA2 | Генетическое тестирование пациента и последующая оценка родственников |
| Несколько родственников с раком молочной железы | Семейная агрегация может указывать на наследственную предрасположенность, но не является абсолютным доказательством | Уточнение родства, возраста заболевших, типов опухолей и проведение генетической консультации |
| Резистентность опухоли к проводимой терапии | Может отражать свойства опухоли, но сама по себе не подтверждает герминальную мутацию | Исследование наследственных генов проводится только при наличии самостоятельных клинических или семейных критериев |
При выявлении семейного варианта результат необходимо интерпретировать с учетом классификации вариантов по уровням патогенности, поскольку неопределенный вариант не является основанием для клинических решений. Предпочтительно сначала тестировать заболевшего родственника, если это возможно: вероятность обнаружить причинный вариант у него выше. Для носителей патогенной мутации необходимы индивидуальный план онкологического наблюдения и обсуждение методов снижения риска. Генетическое заключение должно сопровождаться консультированием, поскольку результат имеет значение для самого пациента и его кровных родственников.