2) гиперметилируются области геномных мобильных элементов
3) гипометилируются промоторы генов-супрессоров опухолевого роста
4) гипометилируются области геномных мобильных элементов (+)
Гипометилирование областей геномных мобильных элементов, прежде всего повторяющихся последовательностей LINE-1, SINE и эндогенных ретровирусных элементов, является признаком глобального эпигенетического дисбаланса при опухолевой трансформации. Утрата метильных групп ослабляет подавление транспозонов и ретротранспозонов, что может приводить к их активации, вставкам в новые участки ДНК, неравному кРоссинговеру и рекомбинациям. Следствием становится геномная нестабильность: хромосомные перестройки, делеции, амплификации и накопление дополнительных мутаций, повышающих потенциал малигнизации.
Изменения метилирования имеют контекстно-зависимый эффект. Для промоторов генов-супрессоров опухолевого роста типично патологическое гиперметилирование CpG-островков с транскрипционным замолканием этих генов; напротив, их гипометилирование обычно не выключает супрессорную функцию. Гипометилирование промоторов генов детоксикации ксенобиотиков не является универсальным механизмом опухолевой прогрессии, а гиперметилирование мобильных элементов, напротив, способствует их репрессии и ограничивает геномную нестабильность.
Таким образом, правильным является указание на гипометилирование мобильных элементов как на механизм глобальной деметиляции опухолевой клетки. В диагностике снижение метилирования повторяющихся последовательностей, включая уровень метилирования LINE-1, может использоваться как суррогатный маркер глобального гипометилирования, хотя само по себе не является самостоятельным критерием злокачественности. Оценка эпигенетических нарушений должна проводиться в совокупности с морфологическими, молекулярно-генетическими и клиническими данными.
| Геномная область | Типичный эпигенетический сдвиг | Основной молекулярный эффект | Связь с опухолевой трансформацией |
|---|---|---|---|
| Повторяющиеся мобильные элементы: LINE-1, SINE, эндогенные ретровирусные последовательности | Глобальное гипометилирование | Активация транспозонов, ретротранспозиция, рекомбинации | Геномная нестабильность и повышение мутационного потенциала |
| Промоторы генов-супрессоров опухолевого роста | Очаговое гиперметилирование CpG-островков | Подавление транскрипции и функциональная инактивация супрессоров | Нарушение контроля клеточного цикла, апоптоза и репарации ДНК |
| Промоторы протоонкогенов и некоторых генов, регулирующих пролиферацию | Гипометилирование | Аберрантная активация транскрипции | Усиление пролиферации и выживания опухолевых клеток |
| Промоторы генов детоксикации ксенобиотиков | Изменение метилирования вариабельно; гипометилирование не является универсальным правилом | Возможна модификация экспрессии ферментов метаболизма лекарств и канцерогенов | Может влиять на чувствительность к терапии и воздействию канцерогенов, но не объясняет основной механизм глобальной нестабильности |
| Импринтированные локусы | Потеря или нарушение родительского паттерна метилирования | Дисрегуляция дозировки экспрессии генов | Возможны нарушения роста, опухолевая предрасположенность и аберрантная экспрессия факторов роста |
| Гены репарации повреждений ДНК | Чаще гиперметилирование промоторов | Снижение экспрессии белков репарации | Накопление мутаций и повышение вероятности злокачественной трансформации |
В опухолевом геноме часто одновременно наблюдаются глобальное гипометилирование и локальное гиперметилирование отдельных промоторов. Первое преимущественно способствует геномной нестабильности, а второе выключает гены, препятствующие пролиферации и выживанию клеток. Поэтому интерпретация профиля метилирования должна учитывать конкретный тип последовательности и функциональное значение соответствующего гена. Эпигенетические изменения потенциально обратимы, что лежит в основе применения ингибиторов ДНК-метилтрансфераз в отдельных онкогематологических и солидных опухолях.